【高瑞哲】戈利昔替尼胶囊 药理毒理
【药理毒理】
药理作用
戈利昔替尼是一种 Janus 相关激酶(JAK家族)JAK1抑制剂，可通过阻断JAK/STAT 通路抑制肿瘤细胞中 STAT3 磷酸化及相应信号传导,从而抑制肿瘤细胞增殖。戈利昔替尼可抑制JAK1酶活性，对其它JAK家族成员JAK2、JAK3和 TYK2 的酶活性抑制作用较弱。在 JAK/STAT 通路表达异常的体外T细胞淋巴瘤细胞系及小鼠 T细胞淋巴瘤移植瘤模型中，戈利昔替尼可抑制 STAT3 磷酸化信号，并抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
戈利昔替尼 Ames 试验、CHL细胞染色体畸变试验及大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
一般毒性试验中，大鼠重复给药4周可见乳腺增生和卵巢黄体增加，重复给药13周可见乳腺腺泡萎缩和卵巢黄体空泡形成。大重复给药4周毒性试验中可见卵巢黄体囊肿。
生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予戈利普替尼6、15和35mgkg/天，>15 mgkkg/天剂量下雌鼠体重、摄食量及卵巢重量降低，6、15 mgkg/天剂量下死胎数和着床后丢失率增加，着床数、黄体数和活胎数减少，35 mgkg/天剂量下无雌鼠受孕。本试验对雄性大鼠生育力未见影响，未见反应剂量(NOEL)为35 mg/kg/天(以 AUC计，相当于临床推荐剂量150mg的4.9倍)，未确定对雌性大鼠生育力以及早期胚胎发育毒性的未见不良反应剂量(NOAEL)。
妊娠大鼠于器官发生期经口给予戈利昔替尼10、20和40mg/kg/天，未见明显母体毒性。>10mgkg/天剂量下胎仔体重和体长降低、着床后丢失率和胎仔骨骼变异(隆突肋骨、波状肋骨、胸骨节骨化不全和胸骨节未骨化)增加。40mg/kg天剂量下妊娠子宫重量降低、活胎数减少、死胎数增加,可胎任外观变异(皮肤变色)和骨骼变异(上枕骨骨化不全)。本试验对体毒性的AEL为 40mgg/天(以AUC计，相当于临床推荐剂量150g妊娠兔于器官发生期经口给予戈利昔替尼0.1和3mg/kg/天:3hg/kg/天剂量下可见母体毒性(流产、体重和摄食量降低)和着丢失率升高:>1mgkg天剂量下可见胎仔内脏畸形(胆囊缺失)。戈利昔替尼对兔母体毒性的NOAEL为1mg/kg/天(以AUC计，相当于临床推荐剂量150mg的0.1倍)，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为0.1mg/kg/天(以 AUC计,相当于临床推荐剂量150 mg的0.01倍)。戈利昔替尼可通过胎盘屏障。
尚未开展戈利昔替尼的围产期毒性试验。
致癌性
尚未开展戈利昔替尼的致癌性研究。