【爱瑞卓】罗沙司他胶囊 药代动力学
【药代动力学】
罗沙司他药代动力学的数据来自在中国健康受试者中进行的一项单剂量递增研究和一项多剂量递增研究(剂量范围40-200mg)、一项中国II期研究(血透患者)中的药代动力学亚组研究、2项中国III期研究(分别为非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的药代动力学亚组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。
吸收
罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量(Cmax和AUC)会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为8-11小时，CKD非透析患者中约为12小时，透析患者中约为10-12小时。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积。
摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他AUC未出现变化，Cmax降低25％。罗沙司他可与或不与食物同服。
分布
罗沙司他与人血浆蛋白高度结合(> 98％)，主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。
代谢
罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。
体外CYP450代谢酶表型确定研究对一系列常见的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6、2E1、3A4和3A5)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8是负贵将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要CYP酶。
体外UGT代谢酶表型确定研究对一系列常见的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、 2B4、 2B7、2B10、2B15和2B17)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9是将 罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在罗沙司他代谢中起作用，但考虑到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。
消除
给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96％(50％来自粪便，46％来自尿液) h血浆中的放射性(≥83％)大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。
特殊人群
老年人:与年轻受试者(18-45岁)相比，罗沙司他在老年受试者(≥65 岁)体内的Cma和AUCint分别升高了15％和23％，这种差异不具有临床意义。在中国的II期临床试验中，65岁以上受试者的平均Hb相对基线的改变、不良事件和罗沙司他平均剂量均与65岁以下受试者相似。
肝功能损害患者:与健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他Cmax降低了16％，而AUCint升高了23％，这种差异不具有临床意义。
心脏电生理
一项在健康受试者中开展的全面QT间期研究中，罗沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg (最高达510mg)的剂量给药，结果显示心率校正后QT间期未延长。