【信必乐】托莱西单抗注射液 不良反应
【不良反应】下文描述的安全性数据基于四项随机双盲安慰剂对照研究(三项Ⅲ期关键注册研究，一项Ⅱ期研究)，共1091例原发性高胆固醇血症患者接受了托莱西单抗治疗，包括773例患者暴露了6个月以及316例患者暴露了1年(中位持续治疗时间为35.6周)，其中93.5%的患者合并高危或极高危心血管风险，59.4%的患者为混合型血脂异常。人群平均年龄为56.3岁(范围：21-76岁)，22.8%的患者年龄≥65岁，36.0%为女性，所有患者均为中国人，96.7%为汉族。一项为期48周的对照研究中的不良反应在一项为期48周的双盲、随机、安慰剂对照研究(CREDIT-1)中，411名患者接受了托莱西单抗治疗，其中209名接受了450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，202名接受了600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为57.8岁(范围：31-74岁)，24.6%的患者年龄≥65岁，33.6%为女性，所有患者均为中国人，95.1%为汉族。CREDIT-1研究中，托莱西单抗组发生率≥2%，且频率高于安慰剂组的不良反应见表1（详见说明书）。包括CIBI306B301(CREDIT-1)part2研究中使用托莱西单抗或安慰剂的患者：*注射部位反应包括注射部位出血、注射部位反应、注射部位痛、注射部位瘙痒、注射部位皮疹、注射部位硬结、注射部位红斑、注射部位结节、注射部位肿胀、注射部位荨麻疹、注射部位超敏、注射部位青肿。四项为期12周或16周的对照研究中的不良反应：在四项为期12周或16周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，双盲期483名患者接受了托莱西单抗治疗，其中52名患者接受150mg托莱西单抗每两周1次皮下给药，292名患者接受450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，56名患者接受600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为55.6岁(范围：21-76岁)，19.0%的患者年龄≥65岁，36.9%为女性，所有患者均为中国人，98.8%为汉族。为期12周或16周的对照研究中，托莱西单抗组发生率≥1%，且频率高于安慰剂组的不良反应见表2（详见说明书）。包括CIBI306B101、CIBI306B201(CREDIT-4)、CIBI306B301(CREDIT-1)part1和CIBI306C301(CREDIT-2)研究中使用托莱西单抗或安慰剂的患者。*注射部位反应包括注射部位丘疹、注射部位出血、注射部位反应、注射部位变色、注射部位痛、注射部位瘙痒、注射部位皮疹、注射部位硬结、注射部位红斑、注射部位肿胀。特定不良反应描述：下列描述的不良反应来源于一项12/16周(CREDIT-1part1)和48周(CREDIT-1part2)的双盲研究和三项12周的双盲研究的汇总。在该四项研究汇总中，托莱西单抗的平均和中位暴露持续时间分别为28.8周和16.0周。注射部位反应：分别有5.7%的托莱西单抗治疗的患者以及1.9%的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应，常见的注射部位反应为注射部位出血(托莱西单抗和安慰剂分别为1.7%和0.7%)和注射部位红斑(1.0%和0%)。托莱西单抗组多数注射部位反应为轻度，持续时间短暂，无重度注射部位反应发生。过敏反应：分别有2.0%的托莱西单抗治疗的患者以及2.0%的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为荨麻疹(托莱西单抗和安慰剂分别为0.7%和0.2%)。肌痛：分别有1.8%的托莱西单抗治疗的患者以及1.4%的安慰剂治疗的患者发生了肌痛。均为轻中度，持续时间短暂，无横纹肌溶解发生。导致停药的不良反应：托莱西单抗治疗的患者因不良反应永久停药的比例为0.2%，不良反应为注射部位反应。托莱西单抗治疗的患者因不良反应暂时停药的比例为0.2%，不良反应为上呼吸道感染和血压升高。安慰剂治疗的患者未发生因不良反应导致的永久或暂时停药的情况。免疫原性：所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。此外，抗药抗体(ADA)发生率还受其它多种因素的影响，这包括检测方法、样本处理、样本采集时间、药物联用及疾病状况等。因此，将托莱西单抗的抗药抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。本品采用的是电化学发光法检测人血清中托莱西单抗的抗药抗体。对于抗药抗体阳性的血清标本将继续检测是否为中和抗体(NAb)。在托莱西单抗的Ⅰ-Ⅲ期研究中，共分析了1080例可评估患者的免疫原性。托莱西单抗的治疗期抗药抗体阳性率为10.9%(抗药抗体应答的滴度较低)，中和抗体阳性率为1.2%，临床研究结果表明：免疫原性对患者使用托莱西单抗治疗后的人体药代动力学、临床疗效和临床安全性没有影响。