【信必乐】托莱西单抗注射液 药理毒理
【药理毒理】药理作用：托莱西单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的全人源IgG2型单克隆抗体。托莱西单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。托莱西单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。毒理研究：生殖毒性：大鼠每周1次皮下注射托莱西单抗30、100、300mg/kg，雄鼠自交配前4周开始给药，雌鼠自交配前2周开始给药直至妊娠第7天(GD7)，GD15天剖检。300mg/kg剂量可观察到雌鼠GD4-GD7食量降低、体重增长缓慢。试验期间未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育的影响，NOAEL为300mg/kg，按照体表面积折算，相当于人最大推荐剂量(按照450mgQ4W计算，为112.5mg/周)的25.8倍。妊娠大鼠于器官发生期皮下注射托莱西单抗30、100、300mg/kg，GD20剖检。300mg/kg剂量可观察到胎仔骨骼发育延迟，表现为胎仔远端指骨和远端趾骨的骨化点数降低。未见外观、内脏致畸性。大鼠胚胎-胎仔发育的NOAEL为100mg/kg，按AUC计算，相当于人推荐剂量时最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC计算，为45200μg*hr/mL)的1.7倍。妊娠兔于器官发生期皮下注射托莱西单抗15、60、120mg/kg，GD28剖检。120mg/kg可见个别母兔死亡，母体毒性NOAEL为60mg/kg。未见对兔胚胎-胎仔发育的影响，未见致畸性，NOAEL为120mg/kg，按AUC计算，相当于人推荐剂量时最高暴露量(按照600mgQ6W的AUC计算，为45200μg*hr/mL)的3.5倍。妊娠大鼠GD6至哺乳期第21天(LD21)每周1次皮下注射托莱西单抗10、30、100mg/kg，共给药6次，未见对F0代雌鼠(分娩、哺乳)、F1代仔鼠(生长发育、神经行为发育及生殖能力)、F2代仔鼠(存活)的明显影响，大鼠围产期毒性的NOAEL为100mg/kg，按照体表面积折算，相当于人最大推荐剂量(按照450mgQ4W计算，为112.5mg/周)的8.6倍。致癌性：托莱西单抗尚未进行致癌性试验。托莱西单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，未见对免疫系统的明显影响。