【穆峰达】替尔泊肽注射液 药理毒理
【药理毒理】药理作用：替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体激动剂，为经修饰的含39个氨基酸的多肽，其C20脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。替尔泊肽可选择性结合并激活GIP受体和GLP-1受体，该受体为天然GIP和GLP-1的靶点。替尔泊肽以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌，并降低胰高血糖素水平。在大脑中重要的食欲调节区域均发现GIP受体和GLP-1受体。替尔泊肽可通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。动物实验显示，替尔泊肽可调节脂质利用。毒理研究：遗传毒性：替尔泊肽大鼠骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性：在生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下给药0.5mg/kg、1.5mg/kg或3mg/kg（以AUC计，分别为MRHD15mg每周一次的0.3倍、1倍、2倍和0.3倍、0.9倍、2倍）。未见替尔泊肽对精子形态、交配情况、生育力和受孕的影响。在雌性大鼠中，所有剂量组均观察到发情间期延长和黄体平均数减少的雌性数量增加，导致着床部位和活胎的平均数量减少。这些作用被认为继发于替尔泊肽对摄食量和体重的药理学作用。妊娠大鼠于器官发生期每周两次皮下给予替尔泊肽0.02mg/kg、0.1mg/kg和0.5mg/kg（以AUC计，分别为MRHD15mg每周一次的0.03倍、0.07倍和0.5倍），在0.5mg/kg剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时可见药理作用导致的母体体重和摄食量下降。妊娠兔于器官发生期每周一次皮下给予替尔泊肽0.01mg/kg、0.03mg/kg或0.1mg/kg剂量（分别为MRHD的0.01倍、0.06倍和0.2倍），所有剂量组均可见药理作用介导的胃肠道反应，导致部分母体死亡或流产。0.1mg/kg剂量可见胎仔体重下降与母体摄食量和体重下降相关。在一项大鼠围产期研究中，从着床至哺乳每周两次皮下注射替尔泊肽0.02mg/kg、0.10mg/kg或0.25mg/kg，0.25mg/kg给药组F0代母鼠的F1代幼仔，从出生后7天至出生后第126天（雄性）和从出生后7天至出生后第56天（雌性）的平均体重较对照组显著降低。致癌性：在为期2年的致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下注射替尔泊肽0.15mg/kg、0.50mg/kg和1.5mg/kg（以AUC计，分别为MRHD的0.1倍、0.4倍和1倍。雄性≥0.5mg/kg剂量组和雌性≥0.15mg/kg剂量组均可见甲状腺C细胞腺瘤显著升高；各给药组的雄性和雌性大鼠均可见甲状腺C细胞腺瘤和合并的肿瘤显著升高。在一项为期6个月的rasH2转基因小鼠致癌性试验中，每周两次皮下注射替尔泊肽1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，未观察到致癌性。