耐立克奥雷巴替尼片注意事项及禁忌
【禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
【耐立克奥雷巴替尼片注意事项】
血管阻塞
同类产品的临床试验和上市后观察中报道过与治疗相关的动静脉血管阻塞性事件，包括致死
心肌梗死和卒中等。在接受本品的319例受试者中出现了5例严重动脉阻塞事件，包括2例急性,肌梗死(0.6％)(发生时间分别为用药后第72天及第91天，2例均缓解)及3例大脑梗死/腔|性脑梗死(0.9％) (发生时间分别为用药后第33天、第204天及第36天，2例好转，1例终止治疗)，2例受试者出现严重视网膜中央静脉阻塞或视网膜静脉闭塞事件(0.6％) (发生时间分 别为用药第72天及第91天，2例均缓解)。
基于目前研究中出现的病例，受试者均有血管病变,如动脉内皮多发性斑块、动脉狭窄、动脉硬化或有基础代谢性疾病史，如高血压、糖尿病。受试者的血管病变、基础代谢性疾病和CML固有的高血凝状态(血栓或栓塞)均是发生血管阻塞不可否定的风险因素。应关注监测以上风险困素，如果出现血管阻塞的临床症状或体征，需暂停本品治疗，密切监测患者并予以适当治疗，待相关不良反应缓解至用药条件后再恢复用药(参见[用法用量] )。
血细胞减少
临床试验中接受了至少一-次本品治疗的 319例受试者中，血细胞减少十分常见，表现为血小板计数降低、贫血和白细胞/中性粒细胞降低，并且常有3级或4级事件报告(参见[不良反应] )。至首次发生血细胞减少(任何级别)的中位时间为35.0天(范围: 1-866 天)，血细胞减少(任何级别:的中位持续时间为43.0天(范围: 1-785天) 。部分受试者(23％)因为血小板计数降低(26.3％)、中性粒细胞计数降低(6.3％) .白细胞计数降低(5.6％)、贫血(3.1％)暂停治疗:亦有受试者(>3％;因血小板计数降低(14.7％) 、中性粒细胞计数降低(3.4％) 降低本晶剂量: 6.0％ 的受试者因血小.板减少终止治疗。可见在报告血细胞减少的受试者中，绝大多数经过辅助治疗、暂停用药或减量后痊愈/缓解。
在用药期间建议密切监测全血细胞计数，并密切关注因为血细胞减少引发的其他治疗风险，例如中性粒细胞计数减少增加感染风险，血小板计数减少增加出血风险等。如发生血细胞减少，应根据临床需求给予相应的支持治疗:必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药(参见[用法用量] )。
肝功能异常
同类产品的临床试验和1或上市后观察中报道过包括肝衰竭在内的严重甚至致死性肝脏毒性事件。在本品已有临床试验中尚未观察到与治疗相关的严重肝毒性事件，但肝功能检测指标异常十分常见，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血胆红素升高及γ-谷氨酰转移酶( γ-GGT)升高。这些异常多为1-2级，3级异常的情况为γ -GGT升高与AST升高各5例(1.6％)及ALT升高与血胆红素升高各4例(1.3％)。至首次发生肝功能异常(任何级别)的中位时间为43.0天(范围: 1-1084天) ，肝功能异常(任何级别)的中位持续时间为26.0天(范围: 1-547天) 。这些受试者中共2例(1例急性胆囊炎导致，与研究药物可能无关: 1 例入组基线存在异常，治疗中持续存在但未加重，研究者评估与研究药物可能无关)发生与药物相关的ALT/AST升高至>3倍正常上限，同时合并胆红素升高≥2倍正常上限的不良事件。没有受试者因为药物引起的肝功能异常而退出研究。
肝功能异常
同类产品的临床试验和/或上市后观察中报道过包括肝衰竭在内的严重甚至致死性肝脏毒性事件。在本品已有临床试验中尚未观察到与治疗相关的严重肝毒性事件，但肝功能检测指标异常十分常见，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血胆红素升高及γ-谷氨酰转移酶(γ_GGT)升高。这些异常多为1-2级，3级异常的情况为￥GGT升高与AST升高各5例(1.6％)及ALT升高与血胆红素升高各4例(1.3％) 。至首次发生肝功能异常(任何级别)的中位时间为43.0天(范围: 1-1084天)，肝功能异常(任何级别)的中位持续时间为26.0天(范围: 1-547天) 。这些受试者中共2例(1 例急性胆囊炎导致，与研究药物可能无关; 1例入组基线存在异常，治疗中持续存在但未加重，研究者评估与研究药物可能无关)发生与药物相关的ALT/]AST升高至23倍正常上限，同时合并胆红素升高>≥2倍正常上限的不良事件。没有受试者因为药物引起的肝功能异常而退出研究。
考虑到本品临床试验中的暴露人数和暴露时长均十分有限，谨慎起见，在服用本品前，如果患者γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建议暂缓用药，待相关指标降至正常值时再进行首次药物服用。在用药过程中应至少每四周检测-次肝功能相关指标，如果出现>3级肝功能指标异常，需暂停用药，进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至sI级或用药前水平(参见[用法用量] )。
高血压
同类产品可能引起高血压危象等严重高血压不良反应。临床试验中接受本品治疗的受试者中高血压的发生率为8.2％，≥3级高血压发生率为3.8％，无严重不良反应报告。至首次发生高血压(任何级别)的中位时间为113.0天(范围: 1-587 天)，高血压(任何级别)的中位持续时间为103.0天(范围: 1-746 天)。
谨慎起见，在接受本品治疗期间，应定期监测血压，对出现高血压症状(如头痛、头胀或眩晕)的患者进行临床评价，及时治疗，并增加血压监测频率。若发生3级或4级高血压，需暂停本品治疗直至恢复(参见[用法用量] )。
心律失常
同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。在接受本品的319例受试者中，有4例受试者发生房颤的不良反应(1.3％) ，其中3例为严重不良反应，3例导致暂时停药。至首次发生房颤的中位时间为251.5天(范围: 83-504 天)，房颤的中位持续时间为11.0天(范围: 8-143天) 。截至分析时，所有报告房颇的受试者均痊愈。存在心脏风险因素、患有高血压和急性感染的患者发生心律失常的风险可能会增加。在接受本品治疗期间，应定期监测患者是否发生心律失常，对出现心律失常症状(如心悸、头晕、
昏厥、胸部不适或新发呼吸困难)的患者进行临床评价，根据指征要求患者接受心电图(ECG)检查。出现心律失常时应及时调整治疗(参见[用法用量] )。
体液潴留
在所有接受过至少一次奧雷巴替尼的319例受试者中，有12例心包积液(3.8％) ，其中一例
为严重不良事件(0.3％) 。至首次发生心包积液(任何级别)的中位时间为431.0天(范围: 86-
879天)，心包积液(任何级别)的中位持续时间为87.5天(范围: 1-421天)。有8例受试者发
生外周水肿(2.5％) 。至首次发生外周水肿的中位时间为50.5天(范围: 3-524天) ，外周水肿的中位持续时间为8.5天(范围: 2-118天) 。有2例受试者发生胸腔积液(0.6％)，无严重不良事件。建议用药期间密切监测患者是否出现体液潴留的症状体征并及时治疗。若发生>3级体液潴留不良
反应时应采取适当的剂量调整措施(参见[用法用量] )。
光毒性
本品未开展非临床光毒性研究，但是在大鼠组织分布研究显示可在皮肤、眼睛中检测到且浓度与同期血液/血浆中相近，提示本品具有潜在光毒性。在319例奥雷巴替尼受试者中,有182例(57％)发生轻度皮肤色素沉着，无皮肤和眼睛相关的严重不良事件报告。目前尚缺乏皮肤色素沉着与光照之间相关性的研究。谨慎起见，建议服用本品期间尽量避免日晒或采取恰当的防晒措施，无法避免长时间暴露于日晒或对阳光敏感的患者慎用本品(参见K用法用量] )。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
在使用本品治疗期间以及末次给药后(4个月)内有生育能力的女性应采取有效的避孕措施。
有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后(4个月)内本人或性伴侣也应该采取有效
的避孕措施。服用本药物的男性患者的性伴倡也应采取有效的避孕措施。
孕妇
尚无妊娠女性使用本品的数据。根据非临床研究，本品具有生殖毒性(参见[药理毒理] )。
奧雷巴替尼对胎儿的毒性尚不明确。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估获益大于风险，否则妊娠期间不应使用本品。
哺乳
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料，尚无奥雷巴替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，或是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良，因此建议哺乳母亲停止母乳喂养，在接受本品治疗期间以及末次给药后至少(7天)内不进行母乳喂养。
生育力.
尚无本品对人类生育力影响的相关数据。非临床相关数据参见[药理毒理]。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
本品关键临床试验中，≥60岁的患者占15.6％。在整体患者人群和老年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在老年患者中未观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学差异。对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。由于老年患者用药情况比较复杂，建议用药过程中谨慎观察导致不良反应的高危因素。
