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耐立克奥雷巴替尼片药理毒理
【耐立克奥雷巴替尼片药理毒理】
药理作用
奥雷巴替尼为小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制Ber-Abl酪氨酸激酶野生型及多种突变型(T315I、E255K、 G250E、 H396P、 M351T、Q252H、 .Y253F) 的活性,ICso 介于0.25 nM-0.71nM。机制研究显示,奥雷巴替尼可抑制Ber-Abl及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化,阻断下游通路活化,诱导Bcr-Abl阳性、Bcr-AblT315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡。体外研究显示,奥雷巴替尼可抑制携带Becr-Abl野生型及以上突变型的肿瘤细胞株的增殖,对T315I突变型的抑制作用较野生型Bcr-Abl弱。动物移植瘤模型中,奥雷巴替尼可有效抑制Bcr-Abl野生型及T315I突变型的慢性髓细胞白血病肿瘤细胞的生长,延长原位移植瘤模型动物的生存期。
毒理研究
遗传毒性:
奥雷巴替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌雄大鼠每天-次经口给予奥雷巴替尼0.25.0.75和1.5mg/kg,雄鼠自交配前4周开始给药,雌鼠自交配前2周至妊娠第6天(GD6)给药。给药剂量为1.5mg/kg(药物暴露量AUC为9.89h*ng/mL时,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.68倍、0.62倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.36倍)时,可见雄鼠精囊腺带凝固腺重量降低,精子无尾畸形率、总畸形率升高以及胸腺皮质细胞数目减少,前列腺被膜下水肿和炎细胞浸润以及亚急性炎症,附舉和精囊腺被膜下水肿,睾丸生精小管上皮细胞变性和1或生精小管萎缩:可见雌雄鼠同笼天数增多,雌鼠妊娠期体重增长缓慢、食量降低,着床数、活胎数减少,吸收胎数1率、着床前丢失率、着床后丢失率升高,活胎率、子宫连胎重降低。给药剂量为0.75 mg/kg (以AUC计,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.27倍、0.16倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.18倍)时,可见雄鼠睾丸生精小管上皮细胞变性和/或生精小管萎缩,雌鼠妊娠期体重增长缓慢;未见对早期胚胎发育产生不良影响。给药剂量为0.25 mg/kg (以AUC计,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.03倍、0.01倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.06倍)时,未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育产生不良影响。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于GD6-GD15每天一次经口给予奥雷巴替尼0.5、1和2 mg/kg,GD20 剖检。给药剂量2 mg/kg (在妊娠大 鼠AUC为312 ng*hr/mL,约为人推荐剂量40mg/天的1.17倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.48倍)时,可见母体毒性及死亡,体重增长缓慢,食量下降:可见活胎率降低,吸收胎数1率、早期吸收胎数/率、着床后丢失率、胎盘异常(胎盘变色)数/率升高,胎仔体重降低、身长和尾长减少,胎盘重增加,胎仔骶尾骨数减少,第1胸骨骨化率降低,颈椎椎弓骨化不全率、胸椎椎体骨化不全呈哑铃状率、盆带骨骨化不全率、颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率、胸骨融合率、骨骼异常胎仔率升高:未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量I mg/kg (以AUC计,约为人推荐剂量40mg/天的0.34倍:以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.24倍)时,可见母体毒性,体重增长缓慢,食量下降:可见胎盘重增加,胎仔颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率升高;未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量0.5 mg/kg (以AUC计,约为人推荐剂量40mg/天的0.12倍:以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/ 天的0.12倍)时,未见母体毒性:未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。胎仔血浆中可检测到一-定 水平奥雷巴替尼。
致癌性:
尚未开展奥雷巴替尼的致癌性研究。