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耐立克奥雷巴替尼片药代动力学
【耐立克奥雷巴替尼片药代动力学】
吸收
在健康受试者和慢性髓细胞白血病患者中评价了奥雷巴替尼的药代动力学特征。
慢性髓细胞白血病患者单次或多次口服奥雷巴替尼后,血浆浓度中位达峰时间为4-8h。奧雷.巴替尼隔天给药一次, 血药浓度在连续给药的第7天即可达稳态。在1 mg- 60 mg剂量范围内,隔天给药一一次,多次给药后无明显蓄积。在1mg-60mg剂量范围内,血浆暴露量增加与剂量增加基本成正比,呈现线性动力学特征。
食物影响研究显示,慢性髓细胞白血病患者单次口服30mg奥雷巴替尼,与空腹给药相比,高脂餐后给药的血浆峰浓度升高105.7%,AUCae 增加69.7%。
分布
奥雷巴替尼在人的全血1血浆分配比为0.98 -1.58,5提示奥雷巴替尼可分配进入红细胞。在0.15-7.5μM(80.4000n/ml)浓度范围内,奥雷巴替尼与人血浆蛋白结合率为≥99.93%。奥雷巴替尼在慢性髓细胞白血病患者口服给药后的表观分布容积为4580-23100L,提示其在人体分布广泛。
代谢
体外代谢研究证实,奥雷巴替尼主要由CYP3A4和CYP2C9催化代谢。口服给药后,奧雷巴替尼在人体体内经历广泛代谢。奥雷巴替尼在人体的主要代谢途径为单氧化和脱甲基。
排泄
慢性髓细胞白血病患者口服40mg奧雷巴替尼后的血浆消除半衰期平均约为25小时。健康男性受试者单次口服[‘"C]奥雷巴替尼后,0-264 小时内的总放射性累积排泄率为95.7%。其中,尿液的平均总排泄量占给药量的1.84%,粪便的平均总排泄量占给药量的93.9%。原形药在粪样中的累积排泄率为给药剂量的24%,在尿液的累积排泄量占给药剂量的0.02%。奥雷巴替尼主要通过粪便排泄清除。
药物相互作用
在健康受试者中与CYP3A4强效抑制剂伊曲康唑合并用药后,奥雷巴替尼的暴露量明显提高,
与单药相比,其Cmx和AUCoar分别升高76%和159%。
在健康受试者中与CYP3A4强效诱导剂利福平合并用药后,奧雷巴替尼的暴露量下降明显,与单药相比,其C。x和AUCoimnt分别降低61%和75%。
体外研究显示,奧雷巴替尼对CYP2C9和CYP2C19具有一定的抑制作用,IC50 值分别为2.43
μM和4.71 μuM,对CYPIA2、CYP3A4 和CYP2D6无明显抑制作用;在0.1- 1.0 μM浓度范围内,奥雷巴替尼对CYP3A4和CYP2B6酶活性具有诱导作用,对CYPIA2、CYP2B6、CYP3A4、CY-P2C8和CYP2C9酶mRNA表达均具有潜在诱导作用。
体外研究表明,奥雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物,不是OATP1B1、OATPIB3、 OATI、
OAT3、0CT2、 MATE1和MATE2-K等摄取转运体的底物,也不是BSEP的底物( 参见[药物相互作用])。
体外研究表明,奥雷巴替尼对0CT2无抑制作用,对OATPIB1、OATPIB3、OATI和OAT3的
抑制IC50值>10 uM,对MATE1和MATE2-K的抑制ICS0 值分别为0.725 μM和1.79μM:奥雷巴替尼对BSEP活性无抑制作用,对P-gp和BCRP具有一定的抑制作用,IC50值分别为2.36μM和1.33
特殊人群
群体药代动力学分析显示,年龄、体重、性别以及疾病亚型CML-CP和CML AP对奥雷巴替尼药代动力学无具有临床意义的影响。
肝功能不全
尚未在肝功能不全受试者中进行药代动力学研究。奧雷巴替尼主要经过肝脏代谢清除。因此,
肝功能不全患者服用本品后的暴露量可能增加。肝功能不全患者服药建议参见[用法用量]。
肾功能不全
尚未在肾功能不全受试者中进行药代动力学研究。奧雷巴替尼及其代谢产物基本不通过肾脏清除。肾功能不全患者服药建议参见[用法用量]。