【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】盐酸缬更昔洛韦片

【商品名/商标】缬康韦/GANCIL

【规格】450mg10片3板

【主要成分】盐酸缬更昔洛韦，化学名称为：1L-缬氨酸-2[(2-氨-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯·单盐酸盐。

【适应症】适用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的病人，以及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

【用法用量】注意：避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。标准剂量：口服给药，应与食物同服（参见药代动力学特点－吸收）。本品可迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下所述的用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。CMV视网膜炎的诱导治疗：对于活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天2次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。CMV视网膜炎的维持治疗：在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天1次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。移植患者CMV感染的预防：已接受实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天1次，从移植后10天内开始，直至移植后100天。

【不良反应】从临床试验中获得的经验-有关本品的经验。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。AIDS患者CMV视网膜炎的治疗：在每组79例病人参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉内更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌病、头痛和疲乏报告较多；而在更昔洛韦静脉制剂治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多。随机研究中部分不良事件发生比率：在缬更昔洛韦治疗组（n=79），腹泻16%；口腔念珠菌病11%；头痛9%；疲乏8%；恶心8%。在静脉内更昔洛韦治疗组（n=79），腹泻10%；口腔念珠菌病6%；头痛5%；疲乏4%；恶心14%，静脉血栓和血栓性静脉炎6%。以下所示的为发生率≥(greater than or equal to)5%的不良事件，不论严重程度和是否与药物有关。这组数据来源于两个临床试验（n=370），研究对象为接受盐酸缬更昔洛韦片900mg每天2次诱导治疗或900mg每天1次维持治疗的CMV视网膜炎的病人。这些病人中有约65%接受缬更昔洛韦治疗超过9个月（长时间为30个月）。两个临床试验中（n=370），在盐酸缬更昔洛韦片治疗组，不论严重程度和是否与药物有关，报告多的不良事件（病人的%）为腹泻（38%），发热（26%），恶心（25%），中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重程度如何，研究者报告多的与本品有关（包括有关，可能有关，可能无关）的事件是中性粒细胞减少（21%），贫血（14%），腹泻（13%）和恶心（9%）。器官移植患者CMV感染的预防：下表所示的为发生率≥ (greater than or equal to) 5%的不良事件，不论严重程度和是否与药物有关，这组数据来源于一个临床试验，实体器官移植患者接受缬更昔洛韦（n=244）或口服更昔洛韦（n=126），观察至停药后28天。不论严重程度和是否与药物有关，本临床试验中缬更昔洛韦片治疗组（n=244）报告多的不良事件（患者的%）为腹泻（30%）、震颤（28%）、移植排斥反应（24%）、恶心（23%）、头痛（22%）、下肢水肿（21%）、便秘（20%）、背痛（20%）、失眠（20%）、高血压（18%）和呕吐（16%）。这些不良事件也见于口服更昔洛韦患者，且发生率相似。大多数不良事件为轻到中度。出现在实体器官移植的临床试验中而CMV视网膜炎的临床试验中没有的发生率≥(greater than or equal to)2%的不良事件包括高血压（18%）、血肌酐升高（10%）和代谢紊乱（高血钾）（14%）和肝功能异常（9%）。这些不良事件的发生率与口服更昔洛韦相似，可认为反映了疾病的潜在发展过程。不论严重程度如何，研究者在实体器官移植患者中报告多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括可能无关、可能有关和有关）的事件是白细胞减少（9%）、腹泻（7%）、恶心（6%）和中性粒细胞减少（5%）。在3个临床试验中(n=614)，考虑与盐酸缬更昔洛韦片应用有关，但发生率不到5%的严重不良反应没有在以上列出的如下：血液和淋巴系统：全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血。泌尿生殖系统：肾肌酐清除率下降。感染：与骨髓和免疫系统抑制有关的事件，如局部或全身感染、脓毒血症。出血并发症：与血小板减少有关的可能威胁生命的出血。中枢和周围神经系统：惊厥，精神异常，幻觉，意识模糊，易激动。全身：缬更昔洛韦过敏反应。

【禁忌】已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的病人不能应用本品。由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛韦（aciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。

【注意事项】以更昔洛韦测定的本品的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。本品不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。（参见用量用法，药物过量）。在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。对已进行血液透析的病人（CrCl＜10mL/min），无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。应用本品和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调和/或精神错乱。如果这些情况发生，可能会影响需要精力集中的活动，包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。在合用亚胺培南-西司他丁（泰能）和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见药物相互作用）。齐多夫定（Zidovudine）和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见药物相互作用）。在与本品合用时，去羟肌苷（Didanosine）的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性（参见药物相互作用）。合用和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全有关的药物时，会导致毒性增加（参见药物相互作用）。

【药物相互作用】与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用：在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明，缬更昔洛韦与伐昔洛韦，地丹诺辛，奈非那韦，环孢菌素，奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。盐酸缬更昔洛韦片被代谢成更昔洛韦，因此和更昔洛韦的相互作用估计也会出现。与更昔洛韦的药物相互作用：更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅为1-2%，所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。亚胺培南-西司他丁（泰能）：合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用，除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见警告）。丙磺舒（Probenecid）：丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有显著统计学意义的下降（20%），使机体对药物暴露有统计学意义地增加（40%）。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此要对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的病人密切监测更昔洛韦的毒性。齐多夫定（Zidovudine）：当口服更昔洛韦的病人再合用齐多夫定时，齐多夫定的药时曲线下面积（AUC）稍有增加（17%），但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势，虽然无显著统计学意义。然而，由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血，有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见注意事项）。去羟肌苷（Didanosine）：当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现去羟肌苷的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g和6g时，去羟肌苷的药时曲线下面积（AUC）升高84-124%；类似地，更昔洛韦的静脉用药剂量为5和10mg/kg/天时，去羟肌苷的药时曲线下面积升高38-67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为去羟肌苷分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。对更昔洛韦的血药浓度的影响无临床意义。然而由于两药合用时去羟肌苷的血药浓度升高，应密切监测病人去羟肌苷的毒性（参见注意事项）。吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil）：基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯（MMF）和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致麦考酚酸的葡萄糖苯苷酸（MPAG）浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测麦考酚酸（MPA）的药代动力学没有大的改变，因此MMF的剂量不需要调整。肾功能不全的病人如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测病人。扎西他滨（Zalcitabine）：扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积AUC0-8增加13%，其他药代动力学参数无统计学意义的变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的变化。司他夫定（Stavudine）：当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有统计学意义的相互作用。甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）：甲氧苄氨嘧啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低16.3%，有统计学意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有意义，因为AUC0-8和Cmax不受影响。甲氧苄氨嘧啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄氨嘧啶的药代动力学参数中有统计学显著变化的是谷浓度Cmin增加12%。然而这一变化未必有临床意义，因此无需调整剂量。环孢霉素（Cyclosporin）：通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表在开始更昔洛韦治疗后血清肌酐值升高。其他可能的药物相互作用：当更昔洛韦与其它已知有骨髓抑制作用的药物或与肾功能不全有关的药物（如氨苯砜，戊烷脒pentamidine，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲）合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】由于缬更昔洛韦的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸作用。建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性病人建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕（参见临床前安全性数据）。还没有人类妊娠期间的本品安全性数据。妊娠妇女应避免应用本品，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。还没有研究过缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后婴儿的发育影响，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定中断用药或中断哺乳。

【药理毒理】缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是一个合成的2-脱氧鸟苷的类似物，它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2（HSV-1,HSV-2），人疱疹病毒-6,7,8（HHV-6,7,8），EB病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。 在被巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成单磷酸更昔洛韦。再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV 或HCMV感染的细胞中的更昔洛韦的半衰期分别是18小时（6-24小时）。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA的合成：（a）竞争性抑制病毒DNA聚合酶，使脱氧三磷酸鸟苷不能结合到DNA上，（b）三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08mcM（0.02ug/mL）- 14mcM（3.5ug/mL）。药效学：临床上本品的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实（临床研究WV15376）。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗4周后CMV病毒的检出率从46%（32/69）降低到7%（4/55）。 临床疗效：在感染CMV视网膜炎的艾滋病（AIDS）病人中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，本品和静脉注射更昔洛韦对CMV视网膜炎的诱导治疗疗效相当。研究中，新诊断的CMV视网膜炎病人被随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第4周时两组中CMV视网膜炎有进展的病人比例相同。在诱导治疗后，该研究中的两组病人都继续接受本品每天900mg的维持治疗。在分别接受本品或静脉更昔洛韦诱导治疗后用本品维持治疗的病人中，从随机到CMV视网膜炎恶化的平均时间（中位时间）为：226（160）天和219（125）天。口服本品可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在CMV视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与到达CMV视网膜炎恶化的时间相关。移植后CMV病毒感染的预防：在心脏、肝脏和肾脏移植后CMV感染的高危患者（D+/R-）中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的10天内开始服用本品（900mg/次/日）或更昔洛韦（1000mg tid），直到移植后100天。研究疗效委员会判断的CMV感染包括CMV综合征和组织浸润性感染，在移植后的6月内CMV感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n=239）为12.1%，在口服更昔洛韦组（n=125）为15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100天后）发生的CMV感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。在移植后的6月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为29.7%，在口服更昔洛韦组（n=125）为36.0%。病毒耐药性：长时间使用盐酸缬更昔洛韦片后，将更昔洛韦单磷酸化的病毒蛋白激酶基因（UL97）或病毒的DNA聚合酶基因（UL54）可发生选择性的变异，从而使病毒对更昔洛韦发生耐药性。含有UL97基因变异的病毒只对更昔洛韦耐药，而含有UL54基因变异的病毒对其他类似作用机制的抗病毒药有交叉耐药性，反之亦然。CMV视网膜炎的治疗：对从一个临床研究的148个病人中分离出的多形核白细胞（PMNL）进行CMV的基因分型，结果显示在用本品治疗3，6，12和18个月后分别有2.2%，6.5%，12.8%和15.3%发生了UL97变异。耐药的表型没有被确定， 但是在分离培养中获得非常少的可用于分析的CMV病毒株。移植后CMV病毒感染的预防：收集移植后100天和移植后6月内出现可疑CMV感染时的PMNL进行CMV的基因分型来研究病毒耐药性。随服用缬更昔洛韦的245例患者中有198例移植后100天的样本进行检验，未发现更昔洛韦耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组103例样本中有2例更昔洛韦耐药突变（1.9%）。随机服用缬更昔洛韦的245例患者中有50例可疑CMV感染患者的样本进行检验，未发现耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组125例患者中29例可疑CMV感染患者的样本中有2例耐药突变，耐药发生率为6.9%。

【药物过量】缬更昔洛韦过量的经验：1名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加（参见注意事项和用量用法）。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度（参见药代动力学，进行血液透析的病人）。 静脉内更昔洛韦过量的经验：临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件。大多数病人有以下1个或几个不良事件：血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少。肝脏毒性：肝炎，肝功能异常。肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高。胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐。神经毒性：广泛的震颤，惊厥。

【药代动力学】缬更昔洛韦的药代动力学特点在HIV和CMV血清阳性的患者、AIDS并有CMV视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。 服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。 吸收：缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度（Cmax）分别仅为更昔洛韦的1%和3%。口服本品450-2625mg的剂量与更昔洛韦AUC的比例关系只是在餐后情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时，以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了，分别为约30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见用量用法）。分布：由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定本品的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5-51ug/mL时血浆蛋白结合率是1-2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.16L/kg。代谢：缬更昔洛韦水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1-2%。清除：口服盐酸缬更昔洛韦片后，本品清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。

【贮藏】密封。

【有效期】36个月。

【批准文号】国药准字HJ20230002

【生产厂家】印度Hetero Labs Limited

【上市许可持有人】熙德隆药业(北京)有限公司

【生产地址】印度Unit V, Sy. No 439,440,441 and 458, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village,Jadcherla Mandal, Mahabub Nagar Dist., Pincode -509301, Telangana State. India.