【不良反应】
药物安全性概要不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung3(1200.32)为57％，LUX-Lung6(1200.34)为33.1％和LUX-Lung8(1200.125)为25％。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3％和0％(LUX-Lung3)，0％和2.5％(LUX-Lung6)以及3.8％和2.0％(LUX-Lung8)。临床试验经验 [注意事项]章节中阿法替尼有临床意义的不良反应数据是基于入组的4257名患者数据，包括LUX-Lung3（n=229），LUX-Lung8（n=392）和42项研究的3636名肿瘤患者，这些研究中阿法替尼单药治疗或者与其他抗肿瘤药联合使用，剂量范围为日剂量10-70mg或者在其他治疗方案中剂量范围10-160mg。平均的暴露时间为5.5个月。患者人群包括多个瘤种，最常见的为非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌，脑癌和头颈癌。在关键性LUX-Lung3（1200.32）临床试验中，总共229例未接受过EGFRTKI治疗的患者以起始剂量40mg每日1次接受本品治疗。共有111例患者接受培美曲塞/顺铂治疗。接受阿法替尼40mg每日1次治疗的患者和接受培美曲塞/顺铂治疗的患者药物不良反应（ADR）的总体发生率相似（100％对比96％）。阿法替尼治疗患者与培美曲塞/顺铂治疗患者相比，腹泻（95％对比15％）和皮疹/痤疮（89％对比6％）发生率更高。57％的阿法替尼患者因发生ADR而减少剂量。总体剂量减少会使致常见不良事件频率降低（即首次减少剂量后，不计原因的腹泻频率从96％降至52％）。接受每日1次治疗阿法替尼40mg的患者和接受培美曲塞/顺铂治疗的患者相比，因ADR终止治疗的患者更少（8％对比12％）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因ADR腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为1.3％和0％。在LUX-Lung6（1200.34）临床试验中，总共239例未接受过EGFRTKI治疗的患者以起始剂量40mg每日1次接受本品治疗。共有113例患者接受吉西他滨/顺铂治疗。接受阿法替尼40mg每日1次治疗的患者和接受吉西他滨/顺铂治疗的患者药物不良反应（ADR）的总体发生率相似（98.7％对比99.1％）。阿法替尼治疗患者与吉西他滨/顺铂治疗患者相比，腹泻（90.0％对比15.0％）和皮疹/痤疮（81.2％对比9.7％）发生率更高。33.1％的阿法替尼患者因发生ADR而减少剂量。接受每日1次治疗阿法替尼40mg的患者和接受吉西他滨/顺铂治疗的患者相比，因ADR终止治疗的患者更少（10.0％对比39.8％）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因ADR腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为0％和2.5％。在关键性LUX-Lung8（1200.125）临床试验中，总共392名鳞状NSCLC患者以40mg每日1次的起始剂量接受阿法替尼治疗，共有395名患者接受150mg每日1次的厄洛替尼治疗。首个治疗周期（28天）后，39名（10％）患者的阿法替尼剂量递增至50mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治疗的患者的ADR中总体发生率分别为93％vs.81％。阿法替尼治疗的患者中腹泻发生率高于厄洛替尼治疗的患者（70％对比33％），皮疹/痤疮发生率两组相当（67％对比67％）。接受阿法替尼治疗的患者中有27％的患者减少剂量，阿法替尼治疗的患者有11％的患者因不良反应终止治疗，厄洛替尼治疗的患者中为5％。阿法替尼日剂量为40mg或50mg的所有NSCLC研究在对EGFR突变或者EGFR突变福集的患者NSCLC临床试验中（阿法替尼40mg起始剂量在包括试验1200.22,1200.32,1200.34,1200.123的497例未经EGFRTKI治疗的NSCLC患者中使用，阿法替尼50mg起始剂量在包括试验1200.23,1200.33，1200.41,1200.42的1638例既往接受过EGFRTKI治疗的NSCLC患者中使用）合并分析并评估了本品单药治疗（起始剂量40mg或50mg每日1次）的安全性。这些患者人群中主要组织学类型为肺腺癌。总体上，ADR的类型与阿法替尼对EGFR的抑制模式有关，对患者（本品40mg或50mg每日1次）进行合并分析时，ADR谱与LUX-Lung3是一致的。接受阿法替尼40mg和50mg治疗的患者分别为58.8％和53.1％发生CTCAE1级或2级ADR。对于2个不同患者人群的2种剂量，大部分ADR都是CTCAE1级或2级，并可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理。接受阿法替尼40mg或50mg治疗的患者分别有38％和41％发生CTCAE3级或4级ADR。CTCAE3级ADR也可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理，这使得两种起始剂量因ADR终止治疗的发生率都很低（7％和11.7％）。临床研究中，EGFR突变阳性或突变福集的NSCLC患者人群接受阿法替尼单药治疗的常见ADR（腹泻和皮疹/痤疮）总结于表2。表2：临床研究中，EGFR突变阳性或突变福集的NSCLC患者接受阿法替尼单药治疗的药物相关腹泻和皮疹/痤疮的合并分析 在接受40mg起始剂量的患者中，1例（0.2％）发生4级皮疹/痤疮。在接受50mg起始剂量的患者中，1例（0.1％）发生4级皮疹/痤疮，同时3例（0.2％）发生4级腹泻。 LUX-Lung8试验中，对肺鳞状细胞癌患者以起始剂量40mg接受阿法替尼单药治疗的安全性进行了评估，最常见的ADR与阿法替尼EGFR抑制的作用机制有关，结果与在肺腺癌患者中开展的LUX-Lung3研究结果一致。大部分ADR（65％）都是CTCAE1级或2级。CTCAE3/4级腹泻发生率9.9％/0.5％。药物相关CTCAE3级皮疹发生率为5.9％。11％的患者由于ADR导致治疗终止。因不计严重等级的腹泻和皮疹/痤疮而终止治疗的患者分别是3.8％和2.0％。表3对阿法替尼40mg或50mg作为单药治疗在所有NSCLC试验的ADRs发生率进行了总结。下列术语被用于对ADR的发生率进行排序：非常常见（≥10），常见（≥1/100，＜1/10），不常见（≥1/1000，＜1/100），罕见（≥1/10000，＜1/1000），非常罕见（＜1/10000）.在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。表3：每个频率组的ADRs总结 上市后经验以下不良反应在阿法替尼上市后使用中被确认，由于这些不良反应是由不确定样本量的人群主动报告，因此无法估计其发生率或者确定与药物暴露的因果关系。 ·胰腺炎
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