【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【药品名称】
通用名：恩沃利单抗注射液
商品名/商标：恩维达
【规格】
200mg(1.0ml)
【主要成份】
活性成份：恩沃利单抗（重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白）。辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯 20、冰醋酸。
【性状】
本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。
【适应症】
适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。●既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者；●既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者；本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
【用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。在使用本品治疗前，首先需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。1.推荐剂量：本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg，每周给药一次（QW），直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关本品推荐的治疗调整方案参见表1（详见说明书）。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。2.特殊人群需调整剂量详见说明书。3.给药方法：本品应由专业卫生人员采用无菌技术进行给药操作。本品仅供皮下注射给药。本品不得采用静脉注射给药。本品建议使用1ml注射器以保证给药剂量准确。被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮肤，捏紧2.5-5cm的皮肤。在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于0.06ml/秒（按推荐剂量150mg（0.75ml）计算，注射时间不应少于13秒）。作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察1h。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与恩沃利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结详见说明书。
【禁忌】
对本说明书【成份】项下的活性成份和任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】
免疫相关不良反应：基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度，进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见【用法用量】项下剂量调整部分和【不良反应】），对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。免疫相关性肺炎：已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，（参见【不良反应】）。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。出现2级免疫相关性肺炎的患者，暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗（初始推荐剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），在4-6周内按每周5-10mg逐步减量，直至不良反应恢复至0-1级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现3级或4级免疫相关性肺炎，应静脉使用（甲）泼尼龙1-2mg/kg/天或等效剂量；如果治疗48h后无改善，可加用英夫利昔单抗5mg/kg或吗替麦考酚酯1gBid（每日2次），静滴。或静脉用免疫球蛋白连续5天，或环磷酰胺。激素应在4-6周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素。出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停药（参见【用法用量】）。免疫相关性腹泻及结肠炎：在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。在恩沃利单抗治疗期间，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复1级及以下。从初始剂量1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停（Imodium）进行药物支持治疗，如果症状持续≥3-5天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物（例如英夫利昔单抗）。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射1-2mg/kg/天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至1级，然后开始逐渐减量4-6周，如果症状在2-3天内给予皮质类固醇仍难以缓解，则考虑早期英夫利西单抗5-10mg/kg。监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。（参见【用法用量】）。其余详见说明书。
【药物相互作用】
本品是一种重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因蛋白类产品不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关不良反应，可在开始本品治疗后使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期：尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人IgG1会穿过胎盘屏障，作为一种IgG1Fc融合蛋白，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期：目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，需要整体评估母乳喂养对于婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，决定是否停药，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。避孕：育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。生育力：尚无本品对两性生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。
【老年患者用药】
基于2项研究中共390例接受过至少一次给药患者的数据，本品目前临床试验中有54例＞65岁老年患者，占所有患者数的13.9%。老年患者与年轻患者所有级别的药物不良反应发生率分别为92.6%和94.0%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为40.7%和37.5%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
【儿童用药】
本品用于18岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。
【药理毒理】
药理作用：程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如IFN-γ）诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80（B7.1）的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。恩沃利单抗注射液为PD-L1单域抗体与突变的人免疫球蛋白IgG1可结晶片段（Fc）的融合蛋白，可与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1或CD80之间的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。恩沃利单抗未见诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。在重建人免疫系统的A375-hPDL1细胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利单抗可抑制肿瘤生长。毒理研究：遗传毒性：恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性：恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。文献报道，PD-1/PD-L1通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。致癌性：恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1/PD-L1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。
【药物过量】
本品在临床研究中应用的最高剂量为10mg/kgQW。在CN006研究中，目前已报道1例方案规定的药物过量案例，该例患者（计划剂量方案：150mgQW）在研究期间发生了1次药物过量事件，剂量为300mg，但该患者无任何相关临床症状/体征，无相关的安全性事件发生，且该剂量低于临床研究中应用的最高剂量（10mg/kgQW）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
【药代动力学】
17例中国晚期恶性实体瘤患者药代动力学结果显示，单次给予本品后，在0.3-10mg/kg的剂量范围内体内暴露（Cmax、AUC0-t、AUC0-inf）随剂量增加而增加。在2.5-10mg/kgQW剂量范围内，患者在多次给药4-6周期（28天/周期）后血药浓度有达稳态趋势。吸收：本品在0.3-10mg/kg剂量范围单次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在72-120h范围；暴露量随给药剂量的增加而增大。本品在0.3-10mg/kg剂量范围多次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在48-96h范围，Cmax的几何均值为2.2-141.5µg/ml，AUC0-120h的几何均值分别为216.4-15036.9h*µg/ml。分布：在1-10mg/kg剂量范围内单次皮下注射给给予恩沃利单抗后，各个剂量组的表观分布容积（Vd/F）基本不随给药剂量递增而变化，Vd/F的几何均值范围为0.181-0.257L。在1-10mg/kg剂量范围内多次皮下注射给予本品后，恩沃利单抗在各个剂量组的Vd/F的几何均值范围为0.12-0.412L。消除：在1-10mg/kg剂量范围内单次皮下注射恩沃利单抗后，表观清除率（CL/F）基本未随给药剂量递增表现出明显变化规律。CL/F的几何均值范围为0.0003-0.0008L/h，各剂量组的消除半衰期（t1/2）的均值在208.6-646.4h之间。在1-10mg/kg剂量范围内多次皮下注射给予本品后，CL/F未随给药剂量递增表现出明显变化规律，CL/F的几何均值范围为0.0004-0.0009L/h，各剂量组的t1/2的均值在168.3-555.0h之间。
【贮藏】
2~8℃避光保存，避免冰冻和曝光。
【有效期】
18个月。
【批准文号】
国药准字S20210046
【生产厂家】
江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
【药品上市许可持有人】
四川思路康瑞药业有限公司
【生产地址】中国(江苏)自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区星湖街218号C23楼401、501单元
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