【药品名称】
通用名称：泊沙康唑肠溶片
英文名称：Posaconazole Enteric-costed Tablets
汉语拼音：Boshakangzuo Changrongpian

【成分】

本品主要成分为：泊沙康唑本品化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(5,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮分子式：C37H42F2N8O4分子量：700.8

【性状】

本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。

【适应症】

预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于预防13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

【规格】

100mg

【用量用法】

1、泊沙康唑肠溶片的剂量和用法剂量：负荷剂量300mg（100mg肠溶片3片），第一天每日2次。维持剂量300mg（100mg肠溶片3片），第二天开始每日1次。疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。

2、泊沙康唑肠溶片的重要用法须知：·由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。·泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。·泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。与食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，优化血药浓度。·泊沙康唑肠溶片应该仅用于预防性用药适应症。泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。·在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片能够比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，是预防适应症的优选口服剂型。·严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。

3、肾功能不全患者的剂量调整：肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。因此，在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。单次服用400mg口服混悬液后，轻度(eGFR：50-80ml/min/1.73m2，n=6)或中度(eGFR：20-49ml/min/1.73m2，n=6)肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者(eGFR：<20ml/min/1.73m2)中，平均血浆暴露水平(AUC)与肾功能正常的患者(eGFR：>80ml/min/1.73m2)相似;然而与其他肾功能不全组(变异系数<40％)相比，重度肾功能不全患者中AUC估计值范围存在较高的变异性(变异系数=96％)。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。4、肝功能不全患者的剂量调整：在轻度(Child-PughA级，N=6)、中度(Child-PughB级，N=6)或重度(Child-PughC级，N=6)肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液400mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者(N=18)相比分别升高43％、27％和21％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax分别升高1％、升高40％和降低34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率(CL/F)分别下降18％、36％和28％。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期(t1/2)分别为27小时、39小时、27小时和43小时。在轻度至重度肝功能不全(Child-PughA、B或C级)患者中，不建议对本品进行剂量调整。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

5、性别：在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。6、人种：泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。7、体重：泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于120kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过120kg的患者建议密切监测突破性真菌感染。

【不良反应】

1、严重不良反应和其他重要不良反应：下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：1)过敏反应。2)心律失常和QT间期延长。3)肝毒性。2、临床试验经验：因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验汇总的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。泊沙康唑肠溶片临床试验经验：泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药(肠溶片研究1)时，同事入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％为男性，平均年龄为51岁(范围19-78岁)，17％≥65岁，93％为白种人，16％为西班牙裔。给与泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20个患者每日接受200mg剂量、210个患者每日接受300mg剂量(每组第1天均给药两次)。表2表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10％的治疗相关不良反应。使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告(>25％)的不良反应为腹泻、发热和恶心。导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心(2％)。泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71％为男性，平均年龄为42岁(范围为8～84岁，6％的患者≥65岁，1％的患者<18岁)，64％为白人，16％为西班牙裔，36％非白人人种(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥12个月的泊沙康唑治疗。表3显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表4显示了口咽念珠菌病(OPC)/难治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。曲霉菌和念珠菌的预防：在2项随机、比较性预防研究中(口服混悬液研究1和2)，在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200mg(每日3次)方案与氟康唑400mg(每日1次)或伊曲康唑200mg(每日2次)方案的安全性进行了比较。预防临床研究中最频繁报告的不良反应(>30％)包括发热、腹泻和恶心。预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心(2％)、呕吐(2％)和肝酶升高(2％)。表3：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量(％)：泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10％(汇总预防安全性分发生口咽念珠菌病的HIV感染受试者：在2项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混悬液≤400mg，每日1次的安全性与262名HIV感染患者接受氟康唑100mg，每日1次的安全性进行了比较。另有239名出现难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2项关于难治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149名接受每日800mg剂量治疗，其余受试者接受剂量≤400mg，每日1次治疗。在OPC/rOPC研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。在对照OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在难治性OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应(SARs)发生率为55％(132/239)。最常见的严重不良反应为发热(13％)和中性粒细胞减少症(10％)。较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5％的不良反应包括：l血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。l内分泌系统：肾上腺功能不全。l神经系统：感觉异常。l免疫系统：过敏反应。(参见禁忌)l心脏：尖端扭转型室性心动过速。(参见注意事项)l血管：肺栓塞。l胃肠系统：胰腺炎l肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。l代谢和营养：低钾血症。l血小板、出血和凝血：血小板减少症。l肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。临床实验室检查值：在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准(CTC)0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表5。在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查(LFT)异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表6(部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常)。3、上市后经验本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。

【禁忌】

1、过敏反应：对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。2、与西罗莫司联用：禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长：禁止本品与CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂：禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。5、与麦角生物碱联用：泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

【注意事项】

1、与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用：本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。临床疗效研究中，对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病(包括死亡病例)报告。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。2、心律失常和QT间期延长：某些唑类药物，包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400mg，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年龄为18-85岁)在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期(Fridericia)平均值相对于基线的变化为-5msec。在给予安慰剂的少数受试者(n=16)中也发现QTc(F)间期减低(-3msec)。安慰剂调整后的最大QTc(F)间期平均值相对于基线的变化<0msec(-8msec)。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc(F)间期≥500msec或QTc(F)间期与基线相比升高≥60msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。在出现过心律失常状况的患者中，必须慎用本品，例如：*先天性或获得性QTc间期延长、*心肌病，尤其是心力衰竭、*窦性心动过缓、*已出现症状性心律失常、*联合使用已知可导致QTc间期延长的药品(除了在禁忌中提到的药物)。在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，在其它通过CYP3A4代谢的药品治疗期间，只能在特殊情况下使用(参见药物相互作用)。3、肝毒性：在临床试验中，出现了肝脏不良反应(例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎)。肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病(例如血液系统恶性肿瘤)的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日800mg(400mg，每日2次或200mg，每日4次)治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间，必须对肝功能检查进行评估。对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括实验室肝功能评估(尤其是肝功能检查和胆红素)。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。4、肾功能不全：由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。5、与咪达唑仑联用：本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。6、长春新碱毒性：神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。7、其他过敏反应：尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。胃肠功能紊乱：有关重度胃肠功能紊乱(如重度腹泻)患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。利福霉素抗菌药物(利福平、利福布汀)、特定的抗惊厥剂(苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮)和依法韦仑：在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降;因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。对驾驶和操作机器能力的影响：由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应(如头晕、嗜睡等)潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。

【孕妇及哺乳期用药】

妊娠：尚未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。除非潜在获益超过对胎儿的潜在风险，否则孕妇不得使用本品。在大鼠中，剂量≥27mg/kg(根据健康志愿者中的稳态血浆浓度，暴露水平为400mg，口服混悬液每日2次给药方案的≥1.4倍)的泊沙康唑可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg，其暴露水平为400mg，口服混悬液每日2次给药方案的0.7倍。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到任何畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40mg/kg和80mg/kg可导致吸收胎增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400mg口服混悬液每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。哺乳期妇女：泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否会排泄至人乳汁中。因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定。生育力：最大剂量180mg/kg(根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度，暴露水平为300mg，每日2次给药方案的3.4倍)或45mg/kg(暴露水平为300mg，每日2次给药方案的2.6倍)的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。

【儿童用药】

在13～17岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液以及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性。充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在13岁以下(从出生至12岁)儿童患者中的安全性和有效性。共有12名13至17岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日600mg(200mg，每日三次)剂量，以预防侵袭性真菌感染。这些小于18岁的患者中的安全性与成人相似。根据10名儿童患者中的药代动力学数据，这些患者和成人(≥18岁)中的稳态泊沙康唑浓度(Cavg)平均值相似。在涉及另一项适应症的研究中，共有136名11个月至小于18岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗，每日总剂量不超过18mg/kg，每日分三次使用，约50％患者(而非预先设定的90％患者)达到了目标稳态泊沙康唑浓度(Cavg)暴露在500ng/mL和小于2500ng/mL之间。

【老年用药】

230个用泊沙康唑肠溶片治疗的患者中，有38名患者(17％)大于65岁。年轻受试者和老年受试者的泊沙康唑肠溶片药代动力学类似。老年患者和较年轻患者之间安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者的给药量。在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬液治疗的605名患者中，63名(10％)患者的年龄≥65岁。此外，在另一项适应症中接受≥每日800mg泊沙康唑治疗的48名患者的年龄≥65岁。在老年患者和年轻患者之间，泊沙康唑的安全性不存在总体差异。在年轻和老年(≥65岁)受试者中，泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中，不需要根据年龄对本品进行剂量调整。在临床试验期间，在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异，但不能排除某些老年人的敏感性更大。

【药物相互作用】

泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢，并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险，泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂：西罗莫司：健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液400mg，持续16天)，西罗莫司(2mg单剂量)的Cmax和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量(例如：减少至当前剂量的1/10)，并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司(0.05mg/kg单剂量)的Cmax和AUC值分别显著增加121％和358％。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整他克莫司的剂量。环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后，泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时，将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素的剂量。2、CYP3A4底物：泊沙康唑与CYP3A4底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：口服泊沙康唑重复剂量给药(每日1次口服混悬液50、100、200mg，连续13天)辛伐他汀(40mg单剂量)的Cmax和AUC平均分别增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用。4、麦角生物碱：大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物：泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液200mg，持续7天)分别增加静脉给药时咪达唑仑(0.4mg单剂量)Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400mg，持续7天，分别增加静脉给药时咪达唑仑Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑(2mg口服单剂量)Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。另外，同时服用期间口服泊沙康唑(200mg或400mg口服混悬液)可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3-4小时延长至8-10小时。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(例如，阿普唑仑、三唑仑)联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。6、抗HIV药物：因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液400mg，连续7天)分别平均增加阿扎那韦(每日1次300mg，连续7天)的Cmax和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中，当服用利托那韦(每日1次300mg阿扎那韦加100mg利托那韦，连续7天)作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药(每日2次口服混悬液400mg，连续7天)分别较小程度平均增加阿扎那韦Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂(CYP3A4酶作用物)相关的不良事件和毒性。依法韦仑：依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶，并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的45％和50％。除非获益超过风险，否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间，应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。福沙那韦：合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。如要求同时服用，建议密切监测突破性真菌感染。福沙那韦(700mg每日2次，连续10天)重复给药分别降低了泊沙康唑(第1天口服混悬液每日1次200mg，第二天口服混悬液每日2次200mg，然后连续8天口服混悬液每日2次400mg)Cmax和AUC的21％和23％。7、利福布汀：利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶，利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的43％和49％。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀Cmax和AUC分别升高31％和72％。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测，并且频繁监测全血计数和不良反应(例如，葡萄膜炎、白细胞减少症)。8、苯妥英：苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶，苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的41％和50％。苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此，苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。9、胃酸抑制剂/中和剂：泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，临床上未观察到对泊沙康唑药代动力学具有相关影响。泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，不需要调整泊沙康唑肠溶片的给药剂量。10、长春生物碱：大多数长春生物碱(例如长春新碱和长春碱)都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关(参见“注意事项”)。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高，从而导致神经毒性和其他严重不良反应。因此，使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。11、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂：泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高(例如，维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平)。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。12、地高辛：在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。13、胃肠动力药：甲氧氯普胺与泊沙康唑肠溶片同时给药不影响泊沙康唑的药代动力学。在与甲氧氯普胺同时给药时，不需要调整泊沙康唑肠溶片给药量。14、格列吡嗪：10mg单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的Cmax和AUC没有临床显著影响。尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时，不需要对格列吡嗪进行剂量调整，不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。15、齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和茚地那韦：临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时，未观察到齐多夫定、拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。

【药理毒理】

药理作用作用机制：泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。微生物学：体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属(烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌属(白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌)、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：l念珠菌属(包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌)l曲霉属(包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株)l以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌(如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属)在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：l曲霉属l双相型真菌(皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌)l部分念珠菌属在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究(包括组织病理学)，以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。药物耐药：在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株;对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1×10-8至1×10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功;同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。抗真菌药物联合治疗:在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。毒理研究遗传毒性：泊沙康唑Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠给予最大剂量180mg/kg(以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的1.7倍)或雌性大鼠给予45mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的2.2倍)，泊沙康唑对生育力未见影响。在大鼠中，泊沙康唑剂量≥27mg/kg(为健康受试者口服混悬液400mg每日2次给药方案稳态血浆药物浓度的≥1.4倍)可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的0.7倍)。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40和80mg/kg可导致胚胎吸收增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。致癌性：在为期2年给予高于临床剂量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性)，根据摄入高脂膳食(口服混悬液400mg每日2次方案)的健康志愿者中的稳态AUC计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日60mg/kg，暴露量为口服混悬液400mg每日2次方案的4.8倍。其他：与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。在给药≥3个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。在大鼠中进行的为期2年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量血浆浓度的8.5倍时，未观察到对心电图的影响，包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的2.1倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的2.1倍和8.5倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高(29mmHg)。

【药物过量】

尚无泊沙康唑肠溶片药物过量的经验。在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日1600mg的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1名患者出现了意外过量用药，该患者服用1200mg，每日2次，为期3天。研究者未发现药物相关的不良事件。泊沙康唑无法通过血液透析清除。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

20°C-25°C保存，允许的偏差在15°C-30°C。

【包装】

24片/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

JX20160196

【批准文号】

H20180086

【生产企业】

N.V.Organon          

      

【药品名称】
通用名称：泊沙康唑肠溶片
英文名称：Posaconazole Enteric-costed Tablets
汉语拼音：Boshakangzuo Changrongpian

【成分】

本品主要成分为：泊沙康唑本品化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(5,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮分子式：C37H42F2N8O4分子量：700.8

【性状】

本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。

【适应症】

预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于预防13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

【规格】

100mg

【用量用法】

1、泊沙康唑肠溶片的剂量和用法剂量：负荷剂量300mg（100mg肠溶片3片），第一天每日2次。维持剂量300mg（100mg肠溶片3片），第二天开始每日1次。疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。

2、泊沙康唑肠溶片的重要用法须知：·由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。·泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。·泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。与食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，优化血药浓度。·泊沙康唑肠溶片应该仅用于预防性用药适应症。泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。·在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片能够比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，是预防适应症的优选口服剂型。·严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。

3、肾功能不全患者的剂量调整：肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。因此，在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。单次服用400mg口服混悬液后，轻度(eGFR：50-80ml/min/1.73m2，n=6)或中度(eGFR：20-49ml/min/1.73m2，n=6)肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者(eGFR：<20ml/min/1.73m2)中，平均血浆暴露水平(AUC)与肾功能正常的患者(eGFR：>80ml/min/1.73m2)相似;然而与其他肾功能不全组(变异系数<40％)相比，重度肾功能不全患者中AUC估计值范围存在较高的变异性(变异系数=96％)。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。4、肝功能不全患者的剂量调整：在轻度(Child-PughA级，N=6)、中度(Child-PughB级，N=6)或重度(Child-PughC级，N=6)肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液400mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者(N=18)相比分别升高43％、27％和21％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax分别升高1％、升高40％和降低34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率(CL/F)分别下降18％、36％和28％。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期(t1/2)分别为27小时、39小时、27小时和43小时。在轻度至重度肝功能不全(Child-PughA、B或C级)患者中，不建议对本品进行剂量调整。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

5、性别：在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。6、人种：泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。7、体重：泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于120kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过120kg的患者建议密切监测突破性真菌感染。

【不良反应】

1、严重不良反应和其他重要不良反应：下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：1)过敏反应。2)心律失常和QT间期延长。3)肝毒性。2、临床试验经验：因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验汇总的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。泊沙康唑肠溶片临床试验经验：泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药(肠溶片研究1)时，同事入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％为男性，平均年龄为51岁(范围19-78岁)，17％≥65岁，93％为白种人，16％为西班牙裔。给与泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20个患者每日接受200mg剂量、210个患者每日接受300mg剂量(每组第1天均给药两次)。表2表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10％的治疗相关不良反应。使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告(>25％)的不良反应为腹泻、发热和恶心。导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心(2％)。泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71％为男性，平均年龄为42岁(范围为8～84岁，6％的患者≥65岁，1％的患者<18岁)，64％为白人，16％为西班牙裔，36％非白人人种(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥12个月的泊沙康唑治疗。表3显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表4显示了口咽念珠菌病(OPC)/难治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。曲霉菌和念珠菌的预防：在2项随机、比较性预防研究中(口服混悬液研究1和2)，在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200mg(每日3次)方案与氟康唑400mg(每日1次)或伊曲康唑200mg(每日2次)方案的安全性进行了比较。预防临床研究中最频繁报告的不良反应(>30％)包括发热、腹泻和恶心。预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心(2％)、呕吐(2％)和肝酶升高(2％)。表3：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量(％)：泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10％(汇总预防安全性分发生口咽念珠菌病的HIV感染受试者：在2项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混悬液≤400mg，每日1次的安全性与262名HIV感染患者接受氟康唑100mg，每日1次的安全性进行了比较。另有239名出现难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2项关于难治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149名接受每日800mg剂量治疗，其余受试者接受剂量≤400mg，每日1次治疗。在OPC/rOPC研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。在对照OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在难治性OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应(SARs)发生率为55％(132/239)。最常见的严重不良反应为发热(13％)和中性粒细胞减少症(10％)。较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5％的不良反应包括：l血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。l内分泌系统：肾上腺功能不全。l神经系统：感觉异常。l免疫系统：过敏反应。(参见禁忌)l心脏：尖端扭转型室性心动过速。(参见注意事项)l血管：肺栓塞。l胃肠系统：胰腺炎l肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。l代谢和营养：低钾血症。l血小板、出血和凝血：血小板减少症。l肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。临床实验室检查值：在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准(CTC)0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表5。在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查(LFT)异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表6(部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常)。3、上市后经验本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。

【禁忌】

1、过敏反应：对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。2、与西罗莫司联用：禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长：禁止本品与CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂：禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。5、与麦角生物碱联用：泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

【注意事项】

1、与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用：本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。临床疗效研究中，对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病(包括死亡病例)报告。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。2、心律失常和QT间期延长：某些唑类药物，包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400mg，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年龄为18-85岁)在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期(Fridericia)平均值相对于基线的变化为-5msec。在给予安慰剂的少数受试者(n=16)中也发现QTc(F)间期减低(-3msec)。安慰剂调整后的最大QTc(F)间期平均值相对于基线的变化<0msec(-8msec)。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc(F)间期≥500msec或QTc(F)间期与基线相比升高≥60msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。在出现过心律失常状况的患者中，必须慎用本品，例如：*先天性或获得性QTc间期延长、*心肌病，尤其是心力衰竭、*窦性心动过缓、*已出现症状性心律失常、*联合使用已知可导致QTc间期延长的药品(除了在禁忌中提到的药物)。在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，在其它通过CYP3A4代谢的药品治疗期间，只能在特殊情况下使用(参见药物相互作用)。3、肝毒性：在临床试验中，出现了肝脏不良反应(例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎)。肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病(例如血液系统恶性肿瘤)的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日800mg(400mg，每日2次或200mg，每日4次)治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间，必须对肝功能检查进行评估。对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括实验室肝功能评估(尤其是肝功能检查和胆红素)。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。4、肾功能不全：由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。5、与咪达唑仑联用：本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。6、长春新碱毒性：神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。7、其他过敏反应：尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。胃肠功能紊乱：有关重度胃肠功能紊乱(如重度腹泻)患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。利福霉素抗菌药物(利福平、利福布汀)、特定的抗惊厥剂(苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮)和依法韦仑：在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降;因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。对驾驶和操作机器能力的影响：由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应(如头晕、嗜睡等)潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。

【孕妇及哺乳期用药】

妊娠：尚未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。除非潜在获益超过对胎儿的潜在风险，否则孕妇不得使用本品。在大鼠中，剂量≥27mg/kg(根据健康志愿者中的稳态血浆浓度，暴露水平为400mg，口服混悬液每日2次给药方案的≥1.4倍)的泊沙康唑可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg，其暴露水平为400mg，口服混悬液每日2次给药方案的0.7倍。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到任何畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40mg/kg和80mg/kg可导致吸收胎增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400mg口服混悬液每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。哺乳期妇女：泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否会排泄至人乳汁中。因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定。生育力：最大剂量180mg/kg(根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度，暴露水平为300mg，每日2次给药方案的3.4倍)或45mg/kg(暴露水平为300mg，每日2次给药方案的2.6倍)的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。

【儿童用药】

在13～17岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液以及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性。充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在13岁以下(从出生至12岁)儿童患者中的安全性和有效性。共有12名13至17岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日600mg(200mg，每日三次)剂量，以预防侵袭性真菌感染。这些小于18岁的患者中的安全性与成人相似。根据10名儿童患者中的药代动力学数据，这些患者和成人(≥18岁)中的稳态泊沙康唑浓度(Cavg)平均值相似。在涉及另一项适应症的研究中，共有136名11个月至小于18岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗，每日总剂量不超过18mg/kg，每日分三次使用，约50％患者(而非预先设定的90％患者)达到了目标稳态泊沙康唑浓度(Cavg)暴露在500ng/mL和小于2500ng/mL之间。

【老年用药】

230个用泊沙康唑肠溶片治疗的患者中，有38名患者(17％)大于65岁。年轻受试者和老年受试者的泊沙康唑肠溶片药代动力学类似。老年患者和较年轻患者之间安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者的给药量。在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬液治疗的605名患者中，63名(10％)患者的年龄≥65岁。此外，在另一项适应症中接受≥每日800mg泊沙康唑治疗的48名患者的年龄≥65岁。在老年患者和年轻患者之间，泊沙康唑的安全性不存在总体差异。在年轻和老年(≥65岁)受试者中，泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中，不需要根据年龄对本品进行剂量调整。在临床试验期间，在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异，但不能排除某些老年人的敏感性更大。

【药物相互作用】

泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢，并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险，泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂：西罗莫司：健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液400mg，持续16天)，西罗莫司(2mg单剂量)的Cmax和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量(例如：减少至当前剂量的1/10)，并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司(0.05mg/kg单剂量)的Cmax和AUC值分别显著增加121％和358％。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整他克莫司的剂量。环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后，泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时，将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素的剂量。2、CYP3A4底物：泊沙康唑与CYP3A4底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：口服泊沙康唑重复剂量给药(每日1次口服混悬液50、100、200mg，连续13天)辛伐他汀(40mg单剂量)的Cmax和AUC平均分别增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用。4、麦角生物碱：大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物：泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液200mg，持续7天)分别增加静脉给药时咪达唑仑(0.4mg单剂量)Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400mg，持续7天，分别增加静脉给药时咪达唑仑Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑(2mg口服单剂量)Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。另外，同时服用期间口服泊沙康唑(200mg或400mg口服混悬液)可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3-4小时延长至8-10小时。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(例如，阿普唑仑、三唑仑)联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。6、抗HIV药物：因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药(每日2次口服混悬液400mg，连续7天)分别平均增加阿扎那韦(每日1次300mg，连续7天)的Cmax和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中，当服用利托那韦(每日1次300mg阿扎那韦加100mg利托那韦，连续7天)作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药(每日2次口服混悬液400mg，连续7天)分别较小程度平均增加阿扎那韦Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂(CYP3A4酶作用物)相关的不良事件和毒性。依法韦仑：依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶，并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的45％和50％。除非获益超过风险，否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间，应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。福沙那韦：合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。如要求同时服用，建议密切监测突破性真菌感染。福沙那韦(700mg每日2次，连续10天)重复给药分别降低了泊沙康唑(第1天口服混悬液每日1次200mg，第二天口服混悬液每日2次200mg，然后连续8天口服混悬液每日2次400mg)Cmax和AUC的21％和23％。7、利福布汀：利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶，利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的43％和49％。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀Cmax和AUC分别升高31％和72％。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测，并且频繁监测全血计数和不良反应(例如，葡萄膜炎、白细胞减少症)。8、苯妥英：苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶，苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的41％和50％。苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此，苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。9、胃酸抑制剂/中和剂：泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，临床上未观察到对泊沙康唑药代动力学具有相关影响。泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，不需要调整泊沙康唑肠溶片的给药剂量。10、长春生物碱：大多数长春生物碱(例如长春新碱和长春碱)都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关(参见“注意事项”)。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高，从而导致神经毒性和其他严重不良反应。因此，使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。11、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂：泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高(例如，维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平)。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。12、地高辛：在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。13、胃肠动力药：甲氧氯普胺与泊沙康唑肠溶片同时给药不影响泊沙康唑的药代动力学。在与甲氧氯普胺同时给药时，不需要调整泊沙康唑肠溶片给药量。14、格列吡嗪：10mg单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的Cmax和AUC没有临床显著影响。尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时，不需要对格列吡嗪进行剂量调整，不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。15、齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和茚地那韦：临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时，未观察到齐多夫定、拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。

【药理毒理】

药理作用作用机制：泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。微生物学：体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属(烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌属(白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌)、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：l念珠菌属(包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌)l曲霉属(包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株)l以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌(如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属)在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：l曲霉属l双相型真菌(皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌)l部分念珠菌属在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究(包括组织病理学)，以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。药物耐药：在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株;对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1×10-8至1×10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功;同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。抗真菌药物联合治疗:在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。毒理研究遗传毒性：泊沙康唑Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠给予最大剂量180mg/kg(以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的1.7倍)或雌性大鼠给予45mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的2.2倍)，泊沙康唑对生育力未见影响。在大鼠中，泊沙康唑剂量≥27mg/kg(为健康受试者口服混悬液400mg每日2次给药方案稳态血浆药物浓度的≥1.4倍)可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的0.7倍)。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40和80mg/kg可导致胚胎吸收增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。致癌性：在为期2年给予高于临床剂量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性)，根据摄入高脂膳食(口服混悬液400mg每日2次方案)的健康志愿者中的稳态AUC计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日60mg/kg，暴露量为口服混悬液400mg每日2次方案的4.8倍。其他：与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。在给药≥3个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。在大鼠中进行的为期2年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量血浆浓度的8.5倍时，未观察到对心电图的影响，包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的2.1倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的2.1倍和8.5倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高(29mmHg)。

【药物过量】

尚无泊沙康唑肠溶片药物过量的经验。在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日1600mg的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1名患者出现了意外过量用药，该患者服用1200mg，每日2次，为期3天。研究者未发现药物相关的不良事件。泊沙康唑无法通过血液透析清除。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

20°C-25°C保存，允许的偏差在15°C-30°C。

【包装】

24片/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

JX20160196

【批准文号】

H20180086

【生产企业】

N.V.Organon