【药品名称】

       通用名称：氯苯唑酸葡胺软胶囊

       商品名称：维达全

       英文名称：Tafamidis Meglumine Soft Capsules

       汉语拼音：Lvbenzuosuanpuan Ruanjiaonang

【成分】

本品主要成分为：氯苯唑酸葡胺  

化学名称：2-（3，5-二氯苯基）-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单（1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇）  

化学结构式：    

分子式：C₁₄H₇Cl₂NO₃•C₇H₁₇NO₅

分子量：503.33  

辅料：聚乙二醇 400、聚山梨酯 80、脱水山梨糖醇单油酸酯等。  

已知作用的辅料：每粒软胶囊含有不超过 44 mg 山梨糖醇。

【适应症】

       本品用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 I 期症状患者，延缓周围神经功能损害。        

【用法用量】

应由具有转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）淀粉样变性多发性神经病患者治疗经验的医师启动治疗，并在其监督下进行。  

用量

氯苯唑酸葡胺的推荐剂量为 20 mg，每日一次，口服。  

如果在给药后发生呕吐，且呕吐物中含完整的氯苯唑酸葡胺胶囊，则应尽可能给再口服一粒氯苯唑酸葡胺胶囊。如果呕吐物不含有胶囊，则不需要额外服用药物，第二天继续照常量服药。  

给药方法

口服用药。  

软胶囊应整粒吞服，不能压碎或切碎，空腹或餐后服用均可。  

特殊人群  

肝功能损害和肾功能损害  

肾功能损害或轻度和中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中研究过氯苯唑酸葡胺，因此建议慎用（见【药代动力学】）。

 

【不良反应】

安全性特征汇总  

总体临床数据反映了 127 名 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者每天服用 20 mg 氯苯唑酸葡胺，平 均 538 天（范围 15 - 994 天）的暴露量。不良反应的严重程度通常为轻度或中度。  

不良反应列表  

不良反应按照 MedDRA 系统器官分类（SOC）和标准惯例频率列出：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 - <1/10）和偶见（≥1/1,000 - <1/100）。在每个频率分组中，不良反应以严重性递减的次序排列。下 表为Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究（Fx-005）中不良反应的发生率。  

【禁忌】

         对活性成份或其中的任何辅料过敏者禁用。        

【注意事项】

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施 1 个月（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。  

氯苯唑酸葡胺应加入 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分，医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸葡胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。  

本品含有山梨糖醇。患有罕见的遗传性果糖不耐受症患者不应使用本品。  

对驾驶和使用机器能力的影响  

基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。  

【药物相互作用】

在健康志愿者的临床研究中，氯苯唑酸葡胺对细胞色素 P450 酶 CYP3A4 无诱导或抑制作用。  

体外数据也表明氯苯唑酸葡胺不会显著抑制细胞色素 P450 酶 CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。氯苯唑酸葡胺的体外研究表明，氯苯唑酸葡胺在临床相关浓度下，不太可能与 UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、P-gp 转运蛋白或有机阴离子转运多肽转运体（OATP1B1 和 1B3）底物发生药物相互作用。  

但是，体外氯苯唑酸葡胺抑制外排转运蛋白 BCRP（乳腺癌耐药蛋白），IC50=1.16 µM，在临床相关浓度下可能与该转运蛋白的底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）发生药物相互作用。同样，氯苯唑酸葡胺也抑制摄取转运体，有机阴离子转运体 1（OAT1）和 3（OAT3），IC50 分别为 2.9 µM 和 2.36 µM，在临床相关浓度下可能与这些转运体的底物（例如非甾体类抗炎药、布美他尼、呋塞米、拉米夫定、甲氨蝶呤、奥司他韦、替诺福韦、更昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨）发生药物相互作用。  

尚未进行其他药品对氯苯唑酸葡胺影响的相互作用研究。  

【临床试验】

       详见说明书。

【毒理研究】

遗传毒性

氯苯唑酸葡胺 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。  

生殖毒性

大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，雄性大鼠于交配前 28 天至交配期间，雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。  

未见不良影响剂量为 30 mg/kg/天[以体表面积计，相当于人（TTR 淀粉样变性多发性神经病患者）推荐剂量 20mg/天的 15 倍]。  

妊娠 SD 大鼠于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，剂量≥30 mg/kg/天（以 AUC计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 32 倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的 NOAEL为 15 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 22 倍）。  

妊娠兔于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 0.5、2、8mg/kg/天，8mg/kg（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 31 倍）剂量可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 3倍）剂量可致胎仔骨骼变异发生率升高。  

大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30mg/kg/天，15mg/kg/天剂量（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 7 倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍）。大鼠围产期发育的 NOAEL 为5mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 2.5 倍）。  

致癌性

转基因 Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯苯唑酸葡胺 10、30、90mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。  

大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，最高剂量为 30 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 61 倍），未见肿瘤发生率增加。

【批准文号】

进口药品注册证号H20200001        

【生产企业】

Catalent Pharma Solutions Inc.    

【药品名称】

       通用名称：氯苯唑酸葡胺软胶囊

       商品名称：维达全

       英文名称：Tafamidis Meglumine Soft Capsules

       汉语拼音：Lvbenzuosuanpuan Ruanjiaonang

【成分】

本品主要成分为：氯苯唑酸葡胺  

化学名称：2-（3，5-二氯苯基）-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单（1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇）  

化学结构式：    

分子式：C₁₄H₇Cl₂NO₃•C₇H₁₇NO₅

分子量：503.33  

辅料：聚乙二醇 400、聚山梨酯 80、脱水山梨糖醇单油酸酯等。  

已知作用的辅料：每粒软胶囊含有不超过 44 mg 山梨糖醇。

【适应症】

       本品用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 I 期症状患者，延缓周围神经功能损害。        

【用法用量】

应由具有转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）淀粉样变性多发性神经病患者治疗经验的医师启动治疗，并在其监督下进行。  

用量

氯苯唑酸葡胺的推荐剂量为 20 mg，每日一次，口服。  

如果在给药后发生呕吐，且呕吐物中含完整的氯苯唑酸葡胺胶囊，则应尽可能给再口服一粒氯苯唑酸葡胺胶囊。如果呕吐物不含有胶囊，则不需要额外服用药物，第二天继续照常量服药。  

给药方法

口服用药。  

软胶囊应整粒吞服，不能压碎或切碎，空腹或餐后服用均可。  

特殊人群  

肝功能损害和肾功能损害  

肾功能损害或轻度和中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中研究过氯苯唑酸葡胺，因此建议慎用（见【药代动力学】）。

 

【不良反应】

安全性特征汇总  

总体临床数据反映了 127 名 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者每天服用 20 mg 氯苯唑酸葡胺，平 均 538 天（范围 15 - 994 天）的暴露量。不良反应的严重程度通常为轻度或中度。  

不良反应列表  

不良反应按照 MedDRA 系统器官分类（SOC）和标准惯例频率列出：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 - <1/10）和偶见（≥1/1,000 - <1/100）。在每个频率分组中，不良反应以严重性递减的次序排列。下 表为Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究（Fx-005）中不良反应的发生率。  

【禁忌】

         对活性成份或其中的任何辅料过敏者禁用。        

【注意事项】

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施 1 个月（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。  

氯苯唑酸葡胺应加入 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分，医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸葡胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。  

本品含有山梨糖醇。患有罕见的遗传性果糖不耐受症患者不应使用本品。  

对驾驶和使用机器能力的影响  

基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。  

【药物相互作用】

在健康志愿者的临床研究中，氯苯唑酸葡胺对细胞色素 P450 酶 CYP3A4 无诱导或抑制作用。  

体外数据也表明氯苯唑酸葡胺不会显著抑制细胞色素 P450 酶 CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。氯苯唑酸葡胺的体外研究表明，氯苯唑酸葡胺在临床相关浓度下，不太可能与 UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、P-gp 转运蛋白或有机阴离子转运多肽转运体（OATP1B1 和 1B3）底物发生药物相互作用。  

但是，体外氯苯唑酸葡胺抑制外排转运蛋白 BCRP（乳腺癌耐药蛋白），IC50=1.16 µM，在临床相关浓度下可能与该转运蛋白的底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）发生药物相互作用。同样，氯苯唑酸葡胺也抑制摄取转运体，有机阴离子转运体 1（OAT1）和 3（OAT3），IC50 分别为 2.9 µM 和 2.36 µM，在临床相关浓度下可能与这些转运体的底物（例如非甾体类抗炎药、布美他尼、呋塞米、拉米夫定、甲氨蝶呤、奥司他韦、替诺福韦、更昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨）发生药物相互作用。  

尚未进行其他药品对氯苯唑酸葡胺影响的相互作用研究。  

【临床试验】

       详见说明书。

【毒理研究】

遗传毒性

氯苯唑酸葡胺 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。  

生殖毒性

大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，雄性大鼠于交配前 28 天至交配期间，雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。  

未见不良影响剂量为 30 mg/kg/天[以体表面积计，相当于人（TTR 淀粉样变性多发性神经病患者）推荐剂量 20mg/天的 15 倍]。  

妊娠 SD 大鼠于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，剂量≥30 mg/kg/天（以 AUC计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 32 倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的 NOAEL为 15 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 22 倍）。  

妊娠兔于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 0.5、2、8mg/kg/天，8mg/kg（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 31 倍）剂量可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 3倍）剂量可致胎仔骨骼变异发生率升高。  

大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30mg/kg/天，15mg/kg/天剂量（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 7 倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍）。大鼠围产期发育的 NOAEL 为5mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 2.5 倍）。  

致癌性

转基因 Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯苯唑酸葡胺 10、30、90mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。  

大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，最高剂量为 30 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 61 倍），未见肿瘤发生率增加。

【批准文号】

进口药品注册证号H20200001        

【生产企业】

Catalent Pharma Solutions Inc.