爱地希注射用维迪西妥单药代动力学

爱地希注射用维迪西妥单药代动力学

通过以局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者为主的I期临床研究C002CANCER和一项纳入了88例患者的群体药代动力学（PopulationPharmacokinetics,PopPK）分析，评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。研究C002CANCER共57例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗，剂量范围0.1mg/kg-3.0mg/kg。给药后，可在血清中检测到3种形式的分析物：至少结合一个MMAE的结合型抗体、总抗体和游离MMAE。本品的药代动力学结果汇总如下。 吸收 注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后，血清中药物浓度迅速升高，结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰，而血清中游离MMAE的浓度在滴注结束后约2天达峰。结合型抗体、总抗体和游离MMAE的峰浓度呈剂量依赖性。 分布 稳态时，总抗体平均表观分布容积为72.09-87.18mL/kg，结合抗体的表观分布容积为124.71-340.81mL/kg。根据群体药代动力学结果估计MMAE中央室和外周室表观分布容积（VMc和VMp）分别为29.0L和59.3L。 代谢 在临床研究中，血清中游离MMAE暴露量一直处于较低水平。MMAE是CYP3A4的底物，也可能是CYP2D6的底物。体外研究数据表明，MMAE的主要经CYP3A4/5代谢。 消除 患者接受2.0mg/kg（Q2W）和2.5mg/kg（Q2W）剂量单次给药后，血清中结合抗体的清除率分别为2.80±0.65mL/h/kg和2.36±0.16mL/h/kg，半衰期分别为33.07±11.66h和45.69±17.62h；游离MMAE的半衰期分别为66.51±45.12h和63.97±17.59h。2.0mg/kg（Q2W）剂量组和2.5mg/kg（Q2W）剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率Ra(Cmax)和Ra(AUC)的中位值均接近1.0，多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。同时，多次给药后也未见血清中游离MMAE的蓄积。 群体药代动力学模型结果显示年龄，肌酐清除率（CrCL）等因素对结合抗体和游离MMAE的药代动力学特征无影响。体重对结合抗体和游离MMAE的分布和清除的影响具有临床意义，当患者体重为研究人群中位体重时，血清中结合抗体和游离MMAE的清除率分别为0.178L/h和1.01L/h；估算的消除相半衰期分别约为1.3天（31h）和2.6天（62h）。