医药资讯 政策解读

【医保类型】未纳入

【药品名称】

通用名称：阿伐替尼片

商品名称：泰吉华，AYVAKIT

英文名称：Avapritinib

汉语拼音：Afatini Pian

【成份】
 

阿伐替尼主要活性成份为阿伐替尼

化学名称：（S）-1-（4-氟苯基）-1-（2-（4-（6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基）哌嗪基）嘧啶-5-基）-1-乙胺

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₇FN₁₀

分子量：498.57

【性状】
本品为白色圆形(100mg规格)或椭圆形(200mg和300mg规格)薄顺衣片，除去包衣后显白色、类白色或黄色。片剂一面印有“BLU”字样、另一面印有:100(100mg规格)成200”(200mg规格)或*300”(300mg规格)字样。

【适应症】
本品适用于治疗携带血小板衍生生长因子受体a（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。


【规格】
（1） 100mg （2）200mg （3）300mg


【用法用量】
本品应在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。
患者选择
使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到PDGFRA外显子18突变。
推荐剂量
本品推荐口服剂量为300 mg，每日一次，至少在餐前1小时和餐后2小时空腹给药。持续治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。请勿在距离下次计划给药时间不足8小时前补服漏服剂量。
如果服用本品后发生呕吐，请勿补服，只需按预定时间继续服用下一剂。
避免阿伐替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂合用，则将阿伐替尼的起始剂量从300mg每日一次降低至100mg每日一次（见【药代动力学】）。


针对不良反应的剂量调整
                                          表1 用于控制不良反应时推荐的降低剂量

无法耐受100mg每日一次剂量的患者，永久停用阿伐替尼。


                                       表2 阿伐替尼的剂量调整原则

特殊人群

儿童用药

18岁以下儿童和青少年患者慎用。

老年用药

建议老年患者应在医生指导下慎用阿伐替尼，无需调整起始剂量。

肝损害患者

对于轻度（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5倍ULN且AST值不限）或中度（总胆红素>1.5-3倍ULN，AST值不限）肝损害患者，不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肝损害患者中的安全性和有效性，重度肝损害患者慎用。

肾损害患者

对于轻度和中度肾损害患者[Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CLcr）为30-89mL/min] ，不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肾损害（CLcr为15-29mL/min）或终末期肾病（CLcr<15mL/min）患者中的安全性和有效性，重度肾损害患者慎用。 ^[

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

目前尚无阿伐替尼对孕妇影响的临床研究。基于动物试验结果及本品的作用机制，孕妇服用本品后，可能会对胎儿造成伤害。妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿伐替尼，暴露量约为人体300 mg剂量下暴露量的2.7倍时，出现致畸性和胚胎毒性。妊娠期间禁止使用本品。

哺乳

目前尚不明确阿伐替尼是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。

【不良反应】

安全性特征总结

阿伐替尼的安全性特征总结基于接受阿伐替尼起始剂量为300mg或400mg的550例GIST患者的汇总数据。

接受阿伐替尼治疗期间，最常报告的不良反应包括恶心（45%）、疲乏（40%）、贫血（39%）、眶周水肿（33%）、面部水肿（27%）、高胆红素血症（28%）、腹泻（26%）、呕吐（24%）、外周水肿（23%）、流泪增加（22%）、食欲下降（21%）和记忆受损（20%）。23%的患者发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为贫血（6%）和胸腔积液（1%）。

9.6%的患者发生导致永久停药的不良反应，最常见的不良反应为疲乏、脑病和颅内出血（均<1%）。48.7%的患者发生导致剂量下调的不良反应，包括贫血（8.7%）、疲乏（6.5%）、中性粒细胞计数降低（4.9%）、血胆红素升高（4.7%）、记忆受损（3.8%）、认知障碍（3.1%）、眶周水肿（2.4%）、恶心（2.2%）和面部水肿（2.2%）。

特定不良反应的描述

颅内出血

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，9例（1.6%）发生颅内出血（例如硬膜下血肿、颅内出血、大脑出血和大脑血肿）（见【注意事项】）。其中，6例（1.1%）发生≥3级颅内出血事件，1例发生2级颅内出血事件，未发生导致死亡的颅内出血事件。8例患者因颅内出血进行了阿伐替尼用药剂量调整。

颅内出血事件（所有级别）发生在开始接受阿伐替尼治疗后8周至84周范围内，中位至事件发生时间为22周。≥2级颅内出血的中位至改善和恢复时间为25周。

认知影响

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，182例（33%）发生认知影响（见【注意事项】）。在发生该事件（任何级别）的患者中，中位至事件发生时间为8周。

多数认知影响为1级（22%），11%的患者发生≥2级认知影响（其中2级、3级分别为9%和2%，无4级及以上事件）。在发生≥2级（影响日常生活活动）认知影响的患者中，中位至改善时间为15周。

20%的患者出现记忆受损，其中3级事件占比<1%。12%的患者出现认知障碍，其中3级事件占比<1%。5%的患者出现意识模糊状态，其中3级事件占比<1%。<1%的患者出现脑病，其中3级事件占比<1%。1.3%的患者报告了严重的认知影响。

总体而言，13.1%的患者因认知影响进行了阿伐替尼用药剂量调整，1.3%的患者因认知影响永久停用阿伐替尼。

以300mg或400mg起始剂量接受阿伐替尼每日一次治疗的≥65岁患者中，37%的患者发生了认知影响。

液体潴留

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，70.2%的患者发生了水肿，包括局部水肿（面部、眶周、外周水肿和胸腔积液）和全身水肿。其中，4.7%的患者发生了≥3级水肿，10.4%的患者因水肿进行了阿伐替尼用药剂量调整。＞1%的患者发生的导致剂量调整的水肿反应为眶周水肿（3.6%）、面部水肿（3.5%）和外周水肿（2.2%）。

【药物相互作用】

强效和中效CYP3A抑制剂

与强效或中效CYP3A抑制剂联用可增加阿伐替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用。

如果无法避免与中效CYP3A抑制剂联用，则应降低剂量。

强效和中效CYP3A诱导剂

与强效或中效CYP3A诱导剂联用可降低阿伐替尼的血浆浓度，可能会降低疗效。避免与强效或中效CYP3A诱导剂联用。

对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物，如需合用应密切监测不良反应。

与质子泵抑制剂联用时，未发现药代动力学差异具有临床意义。

【禁忌】
对任何成分过敏者禁用。

【临床试验】

胃肠道间质瘤全球研究

NAVIGATOR是一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验，入组患者为确诊的GIST患者，ECOG体能状态（PS）评分为0-2。患者口服阿伐替尼300mg或400mg每天一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验最初入组患者的起始剂量为400mg，随后由于毒性降低至推荐剂量300mg。由于与接受400mg每日一次治疗的患者相比，接受300mg每日一次治疗的患者的总体缓解率（ORR）无明显差异，因此将这些患者合并进行疗效评价。主要疗效终点指标是采用改良的RECIST v1.1标准通过独立影像学审查进行疾病评估的ORR，其中淋巴结和骨转移灶不作为靶病灶，原发肿瘤内的新生肿瘤结节需≥2 cm，且明确为活动性病灶，必须至少连续2次影像学检查确定病灶进行性增大才视为疾病进展。另一项疗效评估终点指标为缓解持续时间（DOR）。

携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者

对于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，在当地或中心实验室采用基于PCR或NGS测序方法进行确定。疗效评估基于43例患者，其中38例患者为PDGFRA D842V突变。43例患者的中位随访持续时间为10.6个月（范围：0.3-24.9个月）。

研究人群的中位年龄为64岁（范围：29-90岁），67%为男性，67%为高加索人，93%的ECOG PS评分为0-1，98%有转移性疾病，53%的最大靶病灶>5 cm，86%为既往接受过手术切除。既往接受激酶抑制剂的中位治疗数量为1（范围：0-5）。

截至2018年11月16日，在NAVIGATOR中携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者（包括PDGFRA D842V突变患者）的疗效结果总结如下表：

缩写：CI=置信区间；NR=未达到

+ 表示持续缓解中。

¹该人群中非D842V的外显子18突变为：缺失突变D842_H845（n=3）；D842Y（n=1）；缺失突变D842_H845合并插入突变V（n=1）。

*11例持续缓解患者的随访时间（从出现缓解开始计算）<6个月。

【药理毒理】

药理作用

阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17等多个突变体，半数抑制浓度（IC50s）小于25nM。PDGFRA和KIT的某些突变可导致这些受体出现自磷酸化和结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。阿伐替尼的其他潜在靶点包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。

体外细胞试验中，阿伐替尼可抑制与已上市的激酶抑制剂相关的KIT D816V和PDGFRA D842V耐药突变体的自磷酸化，IC50分别为4nM和30nM。在植入来源于GIST患者的伊马替尼耐药并携带活化KIT外显子11/17突变的异种移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表现出抗肿瘤活性。

毒理研究

遗传毒性

体外细菌回复突变试验（Ames试验）显示，未见阿伐替尼致突变性。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验显示，阿伐替尼可致染色体断裂。大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

阿伐替尼可能损伤人的生育力。雌性大鼠连续3个月给予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.3倍），导致黄体囊性变性。雄性犬连续3个月给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），导致精子生成减少。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的2.7倍）时，导致胎仔体重下降、着床后丢失、内脏（脑积水、间隔缺损和肺动脉干狭窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。

致癌性

尚未开展阿伐替尼的致癌性研究。

其他毒性

重复给药毒性试验中，大鼠和犬连续3个月给予阿伐替尼≥ 30mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.5倍），引起震颤；犬给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），出现脑和脊髓出血以及脑脉络丛水肿。

【药代动力学】

阿伐替尼在30mg至400mg每日一次剂量范围内（推荐剂量的0.1至1.33倍），Cmax和AUC随剂量成比例增加。

给予推荐剂量300mg每日一次时，平均（CV%）稳态Cmax为813 ng/mL（52%），平均（CV%）稳态浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为15400 h•ng/mL（48%）。每日一次给予，第15天时达到了稳态浓度，重复给药后的平均蓄积比为3.1-4.6。

吸收

单次给予阿伐替尼30mg-400mg（推荐剂量的0.1-1.33倍）后，中位达峰时间（Tmax）为给药后2.0-4.1小时。

食物影响

阿伐替尼伴高热量、高脂肪餐（约909卡路里、58 g碳水化合物、56 g脂肪和43 g蛋白质）服用时，与空腹状态给药相比，阿伐替尼的Cmax和AUC0-INF分别增加59%和29%。

分布

阿伐替尼的平均表观分布容积为1200 L（43%）。在体外研究中，阿伐替尼的蛋白结合率为98.8%，且不具有浓度依赖性。全血-血浆比为0.95。

消除

单次给予阿伐替尼30mg至400mg（推荐剂量的0.1至1.33倍）后，本品的平均血浆消除半衰期为32-57 h。阿伐替尼的稳态平均表观口服清除率为19.5 L/h（48%）。

代谢

在体外，阿伐替尼主要经CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢。健康受试者单次口服约310 mg放射性标记的阿伐替尼后，主要循环化合物为原型阿伐替尼（49%）及其代谢产物M690（羟基葡萄糖醛酸，35%）和 M499（氧化脱氨基，14%）。患者服用300mg每日一次后，M499的稳态AUC约为阿伐替尼 AUC的80%。在推荐剂量下，M499对疗效产生影响的可能性不大。

排泄

健康受试者单次口服约310mg放射性标记的阿伐替尼后，在粪便中回收到70%的放射性剂量（11%为原型药物），在尿液中回收到18%的放射性剂量（0.23%为原型药物）。

【注意事项】

出血

在不可切除或转移性GIST患者中，阿伐替尼与出血事件发生率增加相关，包括严重和重度事件，例如胃肠出血、肝出血、肿瘤出血和颅内出血。胃肠出血事件是接受阿伐替尼治疗期间最常报告的出血事件（见【不良反应】）。

出血事件的常规监测应包括体格检查，还应每2~3周监测血细胞计数和凝血参数，尤其是存在易出血体质、以及接受抗凝剂（例如华法林和苯丙香豆素）或其他增加出血风险的合并用药治疗的患者。

对于已发现出血的患者，应报告医生出血部位和严重程度，并在出血恢复前每周监测血细胞计数和凝血参数，≥3级出血应立即停药并就医。

颅内出血

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告颅内出血严重不良反应（见【不良反应】）。

在开始接受阿伐替尼治疗前，携带风险因素（例如重度血小板减少症、高血压、基线存在脑转移病灶）的患者和颅内出血风险增加（例如存在动脉瘤或过去一年内有颅内出血史、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史）的患者应由医生根据患者接受治疗的获益风险，评估是否用药。

阿伐替尼治疗期间出现临床相关的神经系统体征和症状（例如重度头痛、视力问题、嗜睡或局部无力）的患者应立即停药并报告医生。医生可根据临床表现和严重程度酌情通过磁共振成像法（MRI）或计算机断层扫描法（CT）等措施对患者进行颅内出血排查。

明确用药后出现颅内出血的患者，应暂停直至出血恢复，由医生评估以降低的剂量重新开始给药或永久停药（见【用法用量】）。

尚无脑部转移患者使用阿伐替尼的临床试验经验。

认知影响

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生认知影响（见【不良反应】）。包括记忆受损、认知障碍、意识模糊状态和脑病。认知影响的发生机制尚不明确。

用药期间应常规监测患者的认知功能，如果患者出现新发认知相关症状（健忘或健忘增加、意识模糊或认知功能障碍）或认知症状加重，应立即向医生报告。

患者接受阿伐替尼治疗期间如出现治疗相关认知影响，医患应按照【用法用量】所列情况进行剂量调整。在临床试验中，与未进行剂量调整的患者相比，进行减量或中断给药的患者的认知影响改善。

液体潴留

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告液体潴留（见【不良反应】）。

服药期间出现水肿的患者，应至少每周称量体重，并评估呼吸困难症状是否加重。如果水肿加重、短期内体重增加明显（一周体重增加1kg），或出现呼吸困难加重，应报告医生并采取妥当的支持性护理和治疗措施，例如考虑暂停给药并接受利尿剂治疗。

QT间期延长

在临床试验中，接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾观察到QT间期延长。QT间期延长可能导致室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）风险增加。

已知存在QT间期延长或面临QT间期延长风险（例如，由于合并用药、既存心脏疾病和/或电解质紊乱）的患者应慎用阿伐替尼。应避免合并使用中效或强效CYP3A4抑制剂，因为可能导致发生不良反应的风险增加，包括QT间期延长和相关心律不齐（见【药物相互作用】）。如果无法避免合并使用中效CYP3A4抑制剂，请参阅【用法用量】的剂量调整说明。

阿伐替尼与可能延长QT间期的药物合并使用时应考虑通过ECG对QT间期进行评估。在首次即将给药之前，应进行12导联ECG检查评估，每个用药周期中医生可根据临床需要适当增加监测频率。

胃肠系统疾病

腹泻、恶心和呕吐是不可切除或转移性GIST患者最常报告的胃肠不良反应（见【不良反应】）。如发生需要治疗的胃肠不良反应，可使用止吐、止泻或抑酸药进行支持性护理。

须密切监测发生胃肠不良反应患者是否出现脱水症状，并根据标准临床实践进行治疗。

实验室检查

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗期间常规应定期监测全血细胞计数。在每个新的用药周期开始前进行全血细胞计数检查，医生可根据检查结果增加监测频率。

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生胆红素与肝脏转氨酶升高（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素）。在每个新的用药周期开始前进行肝功能检查，医生可根据检查结果增加监测频率。

光敏性反应

阿伐替尼存在相关光毒性风险，应避免或尽量减少阳光直射。应指导患者采取措施，例如穿着防护服和涂抹高防晒系数（SPF）的防晒霜。

【贮藏】
密闭，不超过25℃保存。
 

【批准文号】
国药准字HJ20210021

【生产企业】
Catalent Nottingham

【生产地址】
8 Nottingham Business Park, orchard place, Nottingham, Nottinghamshire NG86PX UNITED KINGDOM 英国

用药指导 新药研发 中药养生 用药百科 不良反应

【医保类型】未纳入
【药品名称】

通用名称：阿伐替尼片

商品名称：泰吉华，AYVAKIT

英文名称：Avapritinib

汉语拼音：Afatini Pian

【成份】
 

阿伐替尼主要活性成份为阿伐替尼

化学名称：（S）-1-（4-氟苯基）-1-（2-（4-（6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基）哌嗪基）嘧啶-5-基）-1-乙胺

化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₇FN₁₀

分子量：498.57

【性状】
本品为白色圆形(100mg规格)或椭圆形(200mg和300mg规格)薄顺衣片，除去包衣后显白色、类白色或黄色。片剂一面印有“BLU”字样、另一面印有:100(100mg规格)成200”(200mg规格)或*300”(300mg规格)字样。

【适应症】
本品适用于治疗携带血小板衍生生长因子受体a（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。


【规格】
（1） 100mg （2）200mg （3）300mg


【用法用量】
本品应在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。
患者选择
使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到PDGFRA外显子18突变。
推荐剂量
本品推荐口服剂量为300 mg，每日一次，至少在餐前1小时和餐后2小时空腹给药。持续治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。请勿在距离下次计划给药时间不足8小时前补服漏服剂量。
如果服用本品后发生呕吐，请勿补服，只需按预定时间继续服用下一剂。
避免阿伐替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂合用，则将阿伐替尼的起始剂量从300mg每日一次降低至100mg每日一次（见【药代动力学】）。


针对不良反应的剂量调整
                                          表1 用于控制不良反应时推荐的降低剂量

无法耐受100mg每日一次剂量的患者，永久停用阿伐替尼。


                                       表2 阿伐替尼的剂量调整原则

特殊人群

儿童用药

18岁以下儿童和青少年患者慎用。

老年用药

建议老年患者应在医生指导下慎用阿伐替尼，无需调整起始剂量。

肝损害患者

对于轻度（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5倍ULN且AST值不限）或中度（总胆红素>1.5-3倍ULN，AST值不限）肝损害患者，不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肝损害患者中的安全性和有效性，重度肝损害患者慎用。

肾损害患者

对于轻度和中度肾损害患者[Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CLcr）为30-89mL/min] ，不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肾损害（CLcr为15-29mL/min）或终末期肾病（CLcr<15mL/min）患者中的安全性和有效性，重度肾损害患者慎用。 ^[

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

目前尚无阿伐替尼对孕妇影响的临床研究。基于动物试验结果及本品的作用机制，孕妇服用本品后，可能会对胎儿造成伤害。妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿伐替尼，暴露量约为人体300 mg剂量下暴露量的2.7倍时，出现致畸性和胚胎毒性。妊娠期间禁止使用本品。

哺乳

目前尚不明确阿伐替尼是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。

【不良反应】

安全性特征总结

阿伐替尼的安全性特征总结基于接受阿伐替尼起始剂量为300mg或400mg的550例GIST患者的汇总数据。

接受阿伐替尼治疗期间，最常报告的不良反应包括恶心（45%）、疲乏（40%）、贫血（39%）、眶周水肿（33%）、面部水肿（27%）、高胆红素血症（28%）、腹泻（26%）、呕吐（24%）、外周水肿（23%）、流泪增加（22%）、食欲下降（21%）和记忆受损（20%）。23%的患者发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为贫血（6%）和胸腔积液（1%）。

9.6%的患者发生导致永久停药的不良反应，最常见的不良反应为疲乏、脑病和颅内出血（均<1%）。48.7%的患者发生导致剂量下调的不良反应，包括贫血（8.7%）、疲乏（6.5%）、中性粒细胞计数降低（4.9%）、血胆红素升高（4.7%）、记忆受损（3.8%）、认知障碍（3.1%）、眶周水肿（2.4%）、恶心（2.2%）和面部水肿（2.2%）。

特定不良反应的描述

颅内出血

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，9例（1.6%）发生颅内出血（例如硬膜下血肿、颅内出血、大脑出血和大脑血肿）（见【注意事项】）。其中，6例（1.1%）发生≥3级颅内出血事件，1例发生2级颅内出血事件，未发生导致死亡的颅内出血事件。8例患者因颅内出血进行了阿伐替尼用药剂量调整。

颅内出血事件（所有级别）发生在开始接受阿伐替尼治疗后8周至84周范围内，中位至事件发生时间为22周。≥2级颅内出血的中位至改善和恢复时间为25周。

认知影响

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，182例（33%）发生认知影响（见【注意事项】）。在发生该事件（任何级别）的患者中，中位至事件发生时间为8周。

多数认知影响为1级（22%），11%的患者发生≥2级认知影响（其中2级、3级分别为9%和2%，无4级及以上事件）。在发生≥2级（影响日常生活活动）认知影响的患者中，中位至改善时间为15周。

20%的患者出现记忆受损，其中3级事件占比<1%。12%的患者出现认知障碍，其中3级事件占比<1%。5%的患者出现意识模糊状态，其中3级事件占比<1%。<1%的患者出现脑病，其中3级事件占比<1%。1.3%的患者报告了严重的认知影响。

总体而言，13.1%的患者因认知影响进行了阿伐替尼用药剂量调整，1.3%的患者因认知影响永久停用阿伐替尼。

以300mg或400mg起始剂量接受阿伐替尼每日一次治疗的≥65岁患者中，37%的患者发生了认知影响。

液体潴留

550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，70.2%的患者发生了水肿，包括局部水肿（面部、眶周、外周水肿和胸腔积液）和全身水肿。其中，4.7%的患者发生了≥3级水肿，10.4%的患者因水肿进行了阿伐替尼用药剂量调整。＞1%的患者发生的导致剂量调整的水肿反应为眶周水肿（3.6%）、面部水肿（3.5%）和外周水肿（2.2%）。

【药物相互作用】

强效和中效CYP3A抑制剂

与强效或中效CYP3A抑制剂联用可增加阿伐替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用。

如果无法避免与中效CYP3A抑制剂联用，则应降低剂量。

强效和中效CYP3A诱导剂

与强效或中效CYP3A诱导剂联用可降低阿伐替尼的血浆浓度，可能会降低疗效。避免与强效或中效CYP3A诱导剂联用。

对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物，如需合用应密切监测不良反应。

与质子泵抑制剂联用时，未发现药代动力学差异具有临床意义。

【禁忌】
对任何成分过敏者禁用。

【临床试验】

胃肠道间质瘤全球研究

NAVIGATOR是一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验，入组患者为确诊的GIST患者，ECOG体能状态（PS）评分为0-2。患者口服阿伐替尼300mg或400mg每天一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。试验最初入组患者的起始剂量为400mg，随后由于毒性降低至推荐剂量300mg。由于与接受400mg每日一次治疗的患者相比，接受300mg每日一次治疗的患者的总体缓解率（ORR）无明显差异，因此将这些患者合并进行疗效评价。主要疗效终点指标是采用改良的RECIST v1.1标准通过独立影像学审查进行疾病评估的ORR，其中淋巴结和骨转移灶不作为靶病灶，原发肿瘤内的新生肿瘤结节需≥2 cm，且明确为活动性病灶，必须至少连续2次影像学检查确定病灶进行性增大才视为疾病进展。另一项疗效评估终点指标为缓解持续时间（DOR）。

携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者

对于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，在当地或中心实验室采用基于PCR或NGS测序方法进行确定。疗效评估基于43例患者，其中38例患者为PDGFRA D842V突变。43例患者的中位随访持续时间为10.6个月（范围：0.3-24.9个月）。

研究人群的中位年龄为64岁（范围：29-90岁），67%为男性，67%为高加索人，93%的ECOG PS评分为0-1，98%有转移性疾病，53%的最大靶病灶>5 cm，86%为既往接受过手术切除。既往接受激酶抑制剂的中位治疗数量为1（范围：0-5）。

截至2018年11月16日，在NAVIGATOR中携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者（包括PDGFRA D842V突变患者）的疗效结果总结如下表：

缩写：CI=置信区间；NR=未达到

+ 表示持续缓解中。

¹该人群中非D842V的外显子18突变为：缺失突变D842_H845（n=3）；D842Y（n=1）；缺失突变D842_H845合并插入突变V（n=1）。

*11例持续缓解患者的随访时间（从出现缓解开始计算）<6个月。

【药理毒理】

药理作用

阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17等多个突变体，半数抑制浓度（IC50s）小于25nM。PDGFRA和KIT的某些突变可导致这些受体出现自磷酸化和结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。阿伐替尼的其他潜在靶点包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。

体外细胞试验中，阿伐替尼可抑制与已上市的激酶抑制剂相关的KIT D816V和PDGFRA D842V耐药突变体的自磷酸化，IC50分别为4nM和30nM。在植入来源于GIST患者的伊马替尼耐药并携带活化KIT外显子11/17突变的异种移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表现出抗肿瘤活性。

毒理研究

遗传毒性

体外细菌回复突变试验（Ames试验）显示，未见阿伐替尼致突变性。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验显示，阿伐替尼可致染色体断裂。大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

阿伐替尼可能损伤人的生育力。雌性大鼠连续3个月给予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.3倍），导致黄体囊性变性。雄性犬连续3个月给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），导致精子生成减少。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的2.7倍）时，导致胎仔体重下降、着床后丢失、内脏（脑积水、间隔缺损和肺动脉干狭窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。

致癌性

尚未开展阿伐替尼的致癌性研究。

其他毒性

重复给药毒性试验中，大鼠和犬连续3个月给予阿伐替尼≥ 30mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.5倍），引起震颤；犬给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），出现脑和脊髓出血以及脑脉络丛水肿。

【药代动力学】

阿伐替尼在30mg至400mg每日一次剂量范围内（推荐剂量的0.1至1.33倍），Cmax和AUC随剂量成比例增加。

给予推荐剂量300mg每日一次时，平均（CV%）稳态Cmax为813 ng/mL（52%），平均（CV%）稳态浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为15400 h•ng/mL（48%）。每日一次给予，第15天时达到了稳态浓度，重复给药后的平均蓄积比为3.1-4.6。

吸收

单次给予阿伐替尼30mg-400mg（推荐剂量的0.1-1.33倍）后，中位达峰时间（Tmax）为给药后2.0-4.1小时。

食物影响

阿伐替尼伴高热量、高脂肪餐（约909卡路里、58 g碳水化合物、56 g脂肪和43 g蛋白质）服用时，与空腹状态给药相比，阿伐替尼的Cmax和AUC0-INF分别增加59%和29%。

分布

阿伐替尼的平均表观分布容积为1200 L（43%）。在体外研究中，阿伐替尼的蛋白结合率为98.8%，且不具有浓度依赖性。全血-血浆比为0.95。

消除

单次给予阿伐替尼30mg至400mg（推荐剂量的0.1至1.33倍）后，本品的平均血浆消除半衰期为32-57 h。阿伐替尼的稳态平均表观口服清除率为19.5 L/h（48%）。

代谢

在体外，阿伐替尼主要经CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢。健康受试者单次口服约310 mg放射性标记的阿伐替尼后，主要循环化合物为原型阿伐替尼（49%）及其代谢产物M690（羟基葡萄糖醛酸，35%）和 M499（氧化脱氨基，14%）。患者服用300mg每日一次后，M499的稳态AUC约为阿伐替尼 AUC的80%。在推荐剂量下，M499对疗效产生影响的可能性不大。

排泄

健康受试者单次口服约310mg放射性标记的阿伐替尼后，在粪便中回收到70%的放射性剂量（11%为原型药物），在尿液中回收到18%的放射性剂量（0.23%为原型药物）。

【注意事项】

出血

在不可切除或转移性GIST患者中，阿伐替尼与出血事件发生率增加相关，包括严重和重度事件，例如胃肠出血、肝出血、肿瘤出血和颅内出血。胃肠出血事件是接受阿伐替尼治疗期间最常报告的出血事件（见【不良反应】）。

出血事件的常规监测应包括体格检查，还应每2~3周监测血细胞计数和凝血参数，尤其是存在易出血体质、以及接受抗凝剂（例如华法林和苯丙香豆素）或其他增加出血风险的合并用药治疗的患者。

对于已发现出血的患者，应报告医生出血部位和严重程度，并在出血恢复前每周监测血细胞计数和凝血参数，≥3级出血应立即停药并就医。

颅内出血

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告颅内出血严重不良反应（见【不良反应】）。

在开始接受阿伐替尼治疗前，携带风险因素（例如重度血小板减少症、高血压、基线存在脑转移病灶）的患者和颅内出血风险增加（例如存在动脉瘤或过去一年内有颅内出血史、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史）的患者应由医生根据患者接受治疗的获益风险，评估是否用药。

阿伐替尼治疗期间出现临床相关的神经系统体征和症状（例如重度头痛、视力问题、嗜睡或局部无力）的患者应立即停药并报告医生。医生可根据临床表现和严重程度酌情通过磁共振成像法（MRI）或计算机断层扫描法（CT）等措施对患者进行颅内出血排查。

明确用药后出现颅内出血的患者，应暂停直至出血恢复，由医生评估以降低的剂量重新开始给药或永久停药（见【用法用量】）。

尚无脑部转移患者使用阿伐替尼的临床试验经验。

认知影响

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生认知影响（见【不良反应】）。包括记忆受损、认知障碍、意识模糊状态和脑病。认知影响的发生机制尚不明确。

用药期间应常规监测患者的认知功能，如果患者出现新发认知相关症状（健忘或健忘增加、意识模糊或认知功能障碍）或认知症状加重，应立即向医生报告。

患者接受阿伐替尼治疗期间如出现治疗相关认知影响，医患应按照【用法用量】所列情况进行剂量调整。在临床试验中，与未进行剂量调整的患者相比，进行减量或中断给药的患者的认知影响改善。

液体潴留

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾报告液体潴留（见【不良反应】）。

服药期间出现水肿的患者，应至少每周称量体重，并评估呼吸困难症状是否加重。如果水肿加重、短期内体重增加明显（一周体重增加1kg），或出现呼吸困难加重，应报告医生并采取妥当的支持性护理和治疗措施，例如考虑暂停给药并接受利尿剂治疗。

QT间期延长

在临床试验中，接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者曾观察到QT间期延长。QT间期延长可能导致室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）风险增加。

已知存在QT间期延长或面临QT间期延长风险（例如，由于合并用药、既存心脏疾病和/或电解质紊乱）的患者应慎用阿伐替尼。应避免合并使用中效或强效CYP3A4抑制剂，因为可能导致发生不良反应的风险增加，包括QT间期延长和相关心律不齐（见【药物相互作用】）。如果无法避免合并使用中效CYP3A4抑制剂，请参阅【用法用量】的剂量调整说明。

阿伐替尼与可能延长QT间期的药物合并使用时应考虑通过ECG对QT间期进行评估。在首次即将给药之前，应进行12导联ECG检查评估，每个用药周期中医生可根据临床需要适当增加监测频率。

胃肠系统疾病

腹泻、恶心和呕吐是不可切除或转移性GIST患者最常报告的胃肠不良反应（见【不良反应】）。如发生需要治疗的胃肠不良反应，可使用止吐、止泻或抑酸药进行支持性护理。

须密切监测发生胃肠不良反应患者是否出现脱水症状，并根据标准临床实践进行治疗。

实验室检查

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗期间常规应定期监测全血细胞计数。在每个新的用药周期开始前进行全血细胞计数检查，医生可根据检查结果增加监测频率。

接受阿伐替尼治疗的不可切除或转移性GIST患者可能发生胆红素与肝脏转氨酶升高（见【不良反应】）。接受阿伐替尼治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素）。在每个新的用药周期开始前进行肝功能检查，医生可根据检查结果增加监测频率。

光敏性反应

阿伐替尼存在相关光毒性风险，应避免或尽量减少阳光直射。应指导患者采取措施，例如穿着防护服和涂抹高防晒系数（SPF）的防晒霜。

【贮藏】
密闭，不超过25℃保存。
 

【批准文号】
国药准字HJ20210021

【生产企业】
Catalent Nottingham

【生产地址】
8 Nottingham Business Park, orchard place, Nottingham, Nottinghamshire NG86PX UNITED KINGDOM 英国

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京美信康年大药房有限责任公司位于北京市通州区科创10街亦城文园底商102号。 

        公司成立于2005年，多年来，为亦庄地区及附近社区居民提供诚信优质的服务，树立了良好的口碑。公司现有执业药师2名，药师4名。公司医药本科以上员工占42%，医药专科人员占58%。

 

        公司定位于新药特药专业药房，除一般用药外，还有各种新特药，肿瘤类、肝病类、提高免疫力、心脑血管、神经类药物等。

 

        抗肿瘤药物爱谱沙（西达本胺片）、爱斯万（替吉奥胶囊）、紫杉醇注射液、唑来膦酸（择泰、艾瑞宁、天晴依泰、艾朗等）、诺维本（酒石酸长春瑞滨软胶囊）、诺雷得（戈舍瑞林缓释植入剂）、恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）、弗隆（来曲唑片）、复方红豆杉胶囊、威麦宁胶囊、依西美坦片、复方斑蝥胶囊、康莱特软胶囊、康莱特注射液、康艾注射液、比卡鲁胺片（康士得、朝晖先）等。

 

        抗肿瘤类靶向药物如泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）、易瑞沙（吉非替尼片）、赛可瑞（克唑替尼胶囊）、达希纳（尼洛替尼胶囊）、亿珂（伊布替尼胶囊）、赞可达（塞瑞替尼胶囊）、福可维（安罗替尼胶囊）、来那度胺胶囊（瑞复美、安显）、维全特（培唑帕尼片）、特罗凯（盐酸厄洛替尼片）、凯美纳（盐酸埃克替尼片）、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)、格列卫（甲磺酸伊马替尼片）、拜万戈（瑞戈非尼片）、泽珂（阿比特龙片）、迈吉宁（曲美替尼片）、安圣莎（盐酸阿来替尼胶囊）、艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）、捷恪卫（磷酸芦可替尼片）、多泽润（达可替尼片）、施达赛（达沙替尼片）、百悦泽（泽布替尼胶囊）、爱优特（呋喹替尼胶囊）、恩莱瑞（枸橼酸伊沙佐米胶囊）、英立达（阿昔替尼片）、利普卓（奥拉帕利片）、豪森昕福（甲磺酸氟马替尼片）、则乐（甲苯磺酸尼拉帕利胶囊）、艾瑞妮（马来酸吡咯替尼片）、阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）、吉泰瑞（马来酸阿法替尼片）、泰吉华（阿伐替尼片）、维泰凯VITRAKVI（拉罗替尼胶囊）、  博瑞纳®/LORBRENA®（洛拉替尼片）。

 

        各种PD1单抗如欧狄沃（O药，纳武利尤单抗注射液）、可瑞达（K药，帕博利珠单抗注射液）、达伯舒（信迪利单抗注射液）、拓益（特瑞普利单抗注射液）、艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）、百泽安（替雷利珠单抗注射液）。PDL1单抗英飞凡（度伐利尤单抗注射液）。

 

       其它单抗药物如美罗华（利妥昔单抗注射液）、赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗注射液）、安维汀（贝伐珠单抗注射液）、兆珂（达雷妥尤单抗注射液）、赫赛莱（注射用恩美曲妥珠单抗）、赛普汀（注射用伊尼妥单抗）、倍力腾（注射用贝利尤单抗）、雅美罗（托珠单抗注射液）、茁乐（注射用奥马珠单抗）、喜达诺（乌司奴单抗注射液）、类克（注射用英夫利西单抗）、瑞百安（依洛尤单抗注射液）、帕捷特（帕妥珠单抗注射液）、修美乐（阿达木单抗注射液）、安吉优（注射用维得利珠单抗）、安可达（贝伐珠单抗注射液）、可善挺（司库奇尤单抗注射液）、泰圣奇（阿替利珠单抗注射液）、诺适得（雷珠单抗注射液）、安加维（地舒单抗注射液、地诺单抗）、泰欣生（尼妥珠单抗注射液）。

 

       肝病类药物如阿德福韦酯片（代丁、贺维力、阿甘定、名正、阿迪仙、优贺丁）、恩替卡韦片（博路定、恩甘定）、丙通沙（索磷布韦维帕他韦片）、门冬氨酸鸟氨酸（雅博司、瑞甘）、复方鳖甲软肝片、肝复乐胶囊 。

 

      提高免疫力类的药物如胸腺五肽、胸腺法新（胸腺肽a1）、胸腺肽肠溶片、转移因子胶囊。以及肿瘤辅助用药如芪珍胶囊、灵芝菌合剂，以及提高机体免疫力的保健品明乐胶囊、小分子蛋白肽等。

 

       其他类药物如斯沃（利奈唑胺片）、威凡（伏立康唑片）、斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片）、诺科飞（泊沙康唑片、混悬剂）、维加特（乙磺酸尼达尼布软胶囊）、九期一（甘露特钠胶囊）、恩必普（丁基苯酞软胶囊、注射液）、鲑鱼降钙素喷鼻剂（密盖息、金尔力、达芬盖）、依达拉奉注射液、利鲁唑片、开同（复方a酮酸片）、优克龙、白蛋白、特比澳（重组人血小板生成素注射液）、克林澳（马来酸桂哌齐特注射液）、瑞弗兰（艾曲泊帕乙醇胺片）、新活素（注射用重组人脑利钠肽）、九味镇心颗粒等。

 

        公司宗旨：立足于诚信、专业，努力为顾客提供一流的服务。

 

 

 

 

公司名称：北京美信康年大药房有限责任公司

 

电话/传真：010-67888761

 

Email:   bjmxkn@126.com

 

药师微信： 张药师13910046710  朱药师13641196685 

地址：北京市通州区科创10街亦城文园底商102号

 

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