【临床试验】
乳腺癌III期临床试验：本试验为一项多中心、随机、开放、阳性对照的III期临床试验，评价了本品的疗效和安全性。共有331例乳腺癌患者进入本试验，其中111例接受本品100μg/kg剂量治疗、110例接受本品6mg固定剂量、110例接受短效rhG-CSF（惠尔血）阳性对照治疗（5 μg/kg/天）。三组受试者接受4个周期蒽环类联合紫杉类或蒽环类联合环磷酰胺的新辅助化疗或辅助化疗，每周期21天。本品在每个化疗周期的第3天(即化疗结束后48h)皮下注射一次，对照品则参照说明书使用。本试验主要疗效指标为第1周期3度及以上中性粒细胞计数减少的持续时间，次要指标为化疗2-4周期3度及以上ANC减少的持续时间和化疗1-4周期3度及以上ANC减少发生率、4度ANC减少发生率、4度ANC减少的持续时间和发热性中性粒细胞计数减少（FN）发生率。临床试验结果显示本品100μg/kg剂量组及6mg固定剂量组主要疗效指标第1周期3度及以上中性粒细胞计数减少的持续时间非劣且优效于阳性对照组。FN发生率三组无显著差异。其他次要疗效指标试验组优于阳性对照组。第1周期疗效指标结果详见表1。表1艾多乳腺癌患者III期临床试验第1周期疗效指标比较疗效指标艾多(100μg/kg)艾多(6mg)惠尔血(5μg/kg/d)N=111N=110N=110主要3度及以上ANC减少的平均持续时间(天)1.11±1.261.33±1.882.13±2.10次要4度ANC减少的平均持续时间(天)0.61±0.960.54±0.881.02±1.243度及以上ANC减少的发生率50.45%50.91%66.36%4度ANC减少的发生率33.33%30.00%46.36%FN的发生率4.50%0%1.82%非小细胞肺癌III期临床试验：本试验为一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床试验，评价了本品的疗效和安全性。共计126例肺癌患者进入本试验，分为3组，接受本品100μg/kg剂量组44例、本品6mg固定剂量组44例、对照组38例。三组受试者接受4个周期多西他赛+卡铂方案或多西他赛+顺铂方案的化疗，每周期21天。本品两组在每个化疗周期的第3天（即化疗结束后48h）皮下注射一次。对照组第1周期接受安慰剂治疗（发生严重中性粒细胞下降时可使用短效rhG-CSF救援），第2-4周期接受短效rhG-CSF治疗，均从每周期第3天起每日注射，直至达到停药指标。本研究的主要指标为第1周期3度及以上中性粒细胞计数减少发生率，研究结果显示本品100μg/kg剂量组、6mg固定剂量组与安慰剂组相比第1周期3度及以上中性粒细胞
5计数减少发生率明显降低。次要指标包括化疗第2-4周期3度及以上ANC减少的发生率和化疗第1-4周期FN的发生率、3度及以上ANC减少的持续时间和ANC减少的恢复时间。相较对照组短效rhG-CSF治疗，次要终点各项指标均无显著差异。本品4个周期中未见发热性中性粒细胞减少发生，对照组在第1周期内（安慰剂治疗）发生率则有7.89%。第1周期疗效指标结果见表2。表2 艾多肺癌患者III期临床试验第1周期疗效指标比较疗效指标艾多(100μg/kg)艾多(6mg)安慰剂对照N=44N=44N=38主要3度及以上ANC减少发生率9.09%13.64%52.63%次要FN发生率0.00%0.00%7.89%3度及以上ANC减少平均持续时间（天）0.18±0.690.55±2.442.03±3.03上述两个III期临床研究中，本品的不良反应发生率和严重程度较短效rhG-CSF或安慰剂无显著差异，发生率均低于10%。观察到本品的不良反应主要是骨骼肌肉疼痛、乏力、发热等，与短效rhG-CSF的典型不良反应的种类相同，与G-CSF本身的药理作用有关。本品不良反应多为轻中度，表明本品具有良好的安全性和耐受性，详见表3。表3 常见（>2%）不良反应发生率*乳腺癌III期研究肺癌III期研究不良反应名称试验组惠尔血组不良反应名称试验组安慰剂组疲倦乏力7.248.18食欲差9.0910.53腹部不适4.523.64疲倦乏力7.957.89头部不适4.984.55腹部不适5.685.26恶心5.432.73咳嗽5.685.26呕吐4.530.91恶心4.550发热3.622.73腹泻3.410肌肉疼痛2.710胸部不适3.410食欲差2.263.64呕吐2.270*为第1周期两个试验组（艾多100μg/kg组和6mg组）总体发生率和对照组间的比较因本品每个化疗周期仅需皮下注射一次，减轻患者反复注射引起的不适。同时，本品100μg/kg剂量及6mg固定剂量疗效相当，对于常规体重患者（体重≥45kg），无需按体重换算给药剂量，仅需每周期注射本品6mg一支，可简化治疗操作，增加用药的便利性。综合多方面因素，推荐本品6mg固定剂量作为临床应用首选。【药理毒理】药理作用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)的作用机理是粒细胞刺激
6因子与造血细胞的表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期。毒理研究生殖毒性：文献资料显示：雄性或雌性大鼠在给予累积周剂量约高于推荐人体剂量的6~9倍时(根据体表面积计算)，PEG-rhG-CSF并不影响生殖能力或生育力。妊娠大鼠在器官形成期、由交配到妊娠前半段、由妊娠早期到分娩及哺乳期开展了三项试验，当累积剂量约为人推荐剂量的10倍时，结果均未见流产或胎仔畸形。母体给药累积剂量约相当于人体剂量的3~10倍时，可见胎仔出现暂时性波状肋骨(于妊娠后期出现，但在哺乳期结束时则未观察到)。妊娠家兔在器官形成期隔天皮下注射PEG-rhG-CSF，当累积剂量在人推荐剂量与人推荐剂量4倍范围内时(根据体表面积计算)，可见母体动物食物消耗降低、体重减低，胎仔体重降低及胎仔头盖骨骨化延迟，未见结构畸形。当累积剂量达约人推荐剂量的4倍时，可观察到半数以上孕兔出现着床后丢失及自然流产的发生率增加。
【药代动力学】
健康志愿者单次皮下注射给予本品后，在人体内的暴露水平随给药剂量的增加而呈非线性增长，表明本品在研究剂量范围内呈现剂量依赖的非线性药代动力学特征。各剂量组主要药代动力学参数见表4。100μg/kg达峰时间为注射后22小时左右，半衰期约40小时。详见说明书。
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