健择注射用盐酸吉西他滨临床试验

健择注射用盐酸吉西他滨临床试验

膀胱瘤: 一项由405名晚期或转移性泌尿道上皮过渡性细胞癌患者参加的随机III期临床 研究结果显示，吉西他滨/顺铂与甲氨蝶呤/长春碱/多柔比星/顺铂(MVAC)比较， 生存时间中位数(分别为12.8和14.8个月，p=0.547)，疾病情进展时间(分别为 7.4和7.6个月，p=0.842)，和缓解率(分别为49.4％和45.7％，p=0.512)，两治疗 组之间没有差异。但与MVAC治疗比较，吉西他滨与顺铂的联合治疗毒性较低。 乳腺痛: 来自一项多国家参与的III期随机临床研究(529例)结果支持吉西他滨联合紫 杉醇治疗曾接受过蒽环类抗生素辅助或新辅助化疗的乳腺癌患者，有临床禁忌者 除外。吉西他滨为1250mg/m2,第1、第8天使用，21天为一周期，紫杉醇 175mg/m2,在每周期第1天吉西他滨前使用。紫杉醇单药对照组为175mg/m2,第1天 使用，21天为1周期。 吉西他滨联合紫杉醇治疗组与紫杉醇单药治疗组比较，疾病进展时间和总缓解 率具有显著改善，且具有统计学意义，见表1和图1。此外，吉西他滨组中位生存 分析有生存延长的明显趋势。 表1吉西他滨联合紫杉醇对比单药紫杉醉治疗乳腺癌 图1:吉西他滨联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗乳腺癌研究的疾病进展时间 Kaplan-Meier曲线(N=529) 卵果糖: 一项随机III期临床研究中，应用含吉西他滨的方案治疗了356例经铂类一线治 疗后6月以上复发的晚期卵巢癌。患者随机给予吉西他滨1000mg/m2,第1天和第8 天给药，每21天为一周期:卡铂AUC4在第一天吉西他滨给药后使用。对照组在第 1天给予单药卡伯AUC5,每21天为一周期。主要的研究终点是无进展生存时间 (PFS)。 患者的特征见表2。吉西他滨联合卡铂治疗方案，对无进展生存时间和总生存 率的改善有统计学显著性(见表3和图2)。每组中大约75％的患者在研究后接受了 进一步化疗。仅记录到卡铂组120例患者中13例在进展后接受了吉西他滨治疗。 两组间总生存没有显著差异。 表2:吉两他滨联合卡铂对比卡铂治疗卵果痛的基线时惠者情况和临床特征 非小细胞肺癌（NSCLC）： 两项随机临床研究(共657例患者)结果支持应用吉西他滨联合顺铂一线治疗局部 晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉西他滨联合顺铂对比顺铂： 第一项在欧洲、美国、加拿人进行的临床研究，共治疗了522例不能手术的 IIIA、IIIB、IV期非小细胞肺癌患者。吉西他滨1000mg／m2，第1，8，15天给药 ；顺铂100mg／m2，第1天给药，每28天为一周期；单药顺铂为100mg/m2，第l天 给药，每28天为一周期。主要的观察终点为生存。患者的情况见表1。两组患者 的组织学分布不平衡，顺铂组有48％而吉西他滨组37％的患者为腺癌。 Kaplan—Meier生存曲线见图1。吉西他滨联合顺铂对比单药顺铂，中位生存时 间是9．0个月对比7．6个月(Logrankp=0．008，双侧检验)，中位疾病进展时 间是5．2月对比3．7月(Logrankp=0．009，双侧检验)。吉西他滨联合顺铂与 顺铂单药组的客观缓解率为26％对比10％(Fisher’精确检验，p<0．0001，双侧 检验)。两组间疾病缓解持续时间无差异。 吉西他滨联合顺铂对比依托泊苷联合顺铂： 第二项多中心、随机临床研究治疗了135例IIIB或IV期NSCLC患者。吉西他滨 1250mg/m2，第l、8天；顺铂100mg／m2，第1天，每21天为一周期或依托泊苷 100mg／m2I．V．，第1，2，3天；顺铂100mg／m2，第l天，每21天为一周期(见 表4)。 两组间生存期无显著差异(Logrank，p=0．18，双侧检验)。吉西他滨联合顺 铂组的中位生存时间为8．7个月，依托泊苷联合顺铂组为7．0个月，中位疾病进 展时间为5．0个月对比4．1个月(Logrank，p=0．015，双侧检验)，客观缓解率 为33％对比14％(Fisher’精确检验，p=O．01，双侧检验)。 生活质量（QOL）： 生活质量是这两项临床研究的次要研究终点。在吉西他滨联合顺铂对比顺铂的 研究中，应用癌症治疗功能评价量表(FACT—L)进行QOL评价，包括生理、社会、 情感、功能健康状态以及与肺癌有关的症状。吉西他滨联合顺铂对比依托泊苷联 合顺铂的研究，应用EORTCQCQ—C30和LCB量表评价QOL，包括体力状态和心理功 能以及与肺癌和治疗有关的症状。这两项研究中都没有发现吉西他滨联合顺铂组 与对照组间QOL有显著的区别。 表4：吉西他滨联合顺铂治疗NSCLC的随机研究 a：28天方案—吉西他滨联合顺铂：吉西他滨1000mg／m2，第l，8，15天给药， 顺铂100mg／m2，第l天给药，每28天为—周期。单药顺铂：顺铂100mg／m2， 第1天，每28天为一周期 b:21天方案—吉西他滨联合顺铂：吉西他滨1250mg／m2，第1，8天，顺铂lOO mg／m2，第1天，每21天为一周期；依托泊苷联合顺铂：顺铂100mg／m2，第l天 给药；依托泊苷100mg／m2，第1，2，3天静脉给药，每21天为一周期 cN／A：资料未提供 d：Karnofsky体力状态评分 e：肿瘤缓解率的P值应用双侧Fisher’s精确检验计算两个百分比的差异；其他 的P值应用Logrank检验计算至某事件发生率的差异 胰腺癌： 两项临床研究对吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌进行了评价。第一项 研究吉西他滨与5-FU对比治疗初治患者，第二项研究吉西他滨治疗既往应用过5 -FU或包含5-FU的方案化疗的胰腺癌患者。两项研究中，第一周期给予吉西他滨 1000mg／m2，30分钟内静脉给药，每周一次，共用7周(或至因毒性不能耐受)， 然后休息一周。随后治疗为每周给药一次，连用3周，每4周为一周期。 这些研究的主要疗效指标是临床获益反应，主要体现在止痛药的消耗、疼痛 强度、行为状态和体重改变等临床因素的改善。该两项临床研究方案设计过程中 对预期的变量改善进行了定义。如果出现以下的一种情况，患者被认为具有临床 获益。 i)患者疼痛强度减轻50％以上(疼痛记忆评价卡片法)或止痛药的消耗或行为状 态(Karnofsky行为状态)评分改善20分或以上，至少持续4周，而其他指标无任何 持续的恶化。持续的恶化定义为在最初的12周治疗过程中，任何的疼痛强度或止 痛药消耗增加或行为状态评分降低达20分，持续4周。 或者： ii)患者所有上述的指标稳定，有显著的非体液潴留性的持续的体重增加(≥7％ ，持续≥4周)。 第一项多中心(来自美国和加拿大的17个中心)、前瞻、单盲、双组、随机临 床研究中，对比了吉西他滨和5-FU治疗既往未经过化疗的局部晚期或转移性胰腺 癌。5-FU，每周一次，每次600mg／m2，30分钟静脉给药。结果见表2。吉西他 滨治疗组较5-FU组患者的临床缓解率、生存期和疾病进展时间有统计学意义的显 著增加。Kaplan—Meier生存曲线见图4。两组都没有观察到明确的肿瘤客观缓解 。 表5：吉西他滨对比5-FU治疗胰腺癌 aKarnofsky体力状态评分 bKaplan—Meier预测值 c患者数 d最后一次随访时无进展；仍然存活 e临床获益反应的P值应用双侧检验计算两个百分比的差异；其他的P值应用Log rank检验计算至某事件发生率的差异 吉西他滨组14例患者、5-FU治疗组3例患者达到了临床获益。吉西他滨组1例 患者的3个主要疗效指标都得到了改善(疼痛强度、止痛药消耗、行为状态)，吉 西他滨组1l例、5-FU组2例患者止痛药消耗和／或疼痛强度改善，行为状态稳定 。吉西他滨组2例患者止痛药消耗或疼痛强度改善，行为状态也改善。5-FU治疗 组1例患者疼痛强度和止痛药消耗稳定而行为状态改善。两组患者在体重增加方 面都未达到临床获益。 图4：Kaplan—Meier生存曲线 第二项研究为一项多中心(17个美国和加拿大的中心)、开放研究。63例曾经 应用过5-FU或包含5-FU化疗的晚期胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，结果显示临床 缓解率为27％，中位生存期为3．9个月。 其他临床研究 观察到吉西他滨在每周应用超过一次以上或输注时间超过60分钟时毒性增加。评 价吉西他滨最大耐受剂量(MTD)的临床研究应用方法为每天一次，共用5天，结果 患者出现了明显的高血压和严重的流感样症状，当剂量超过10mg／m2时，患者无 法耐受。这些事件的发生率和严重性与剂量相关。另一项I期临床研究中，每周 给药2次(65mg／m2(30分钟)和150mg／m2(5分钟推注))的方案就达到了MTD。剂 量限制性毒性为血小板减少、流感样症状和明显的衰弱。在I期研究中评估了最 大耐受输注时间，结果发现每周一次，每次300mg／m2，输注时间超过270分钟 即出现了临床显著的毒性，骨髓抑制。吉西他滨的半衰期受输注时间 的影响，如果用药频率超过每周1次或输注时间超过60分钟，则毒性增加(见注意 事项)。 目前，本品用于治疗膀胱癌以及卵巢癌的适应症尚未在中国批准上市。