健择注射用盐酸吉西他滨药代动力学

健择注射用盐酸吉西他滨药代动力学

药代动力学特点 在7项研究，共计353例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者 121例和男性患者232例，年龄29-79之间。在这些患者中，约45％为非小细胞癌患 者，35％为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是500-2,592 mg/m2，输液时间变化范围0.4-1.2/小时。 血浆峰浓度(输液结束后5分钟内得到)为3.2-45.5μg/ml。按照1000mg/m2/30min 剂量给药，输液结束30min内母体化合物血浆浓度可持续高于5μg/ml，输液结束 后1小时内，其血浆浓度亦高于0.4μg/ml。 分布 中央腔隙的分布容积为女性12.4L/m2和男性17.5L/m2(个体间差异为91.9％)。 周边隔室的分布容积为47.4L/m2。周边隔室的容积不与性别相关。 血浆蛋白结合可忽略不计。 半衰期：半衰期为42-94分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西 他滨在输液开始后的5-11小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产 生蓄积。 代谢 吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内， 吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、 dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。这些细胞内形成的代谢物， 在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物2‘-脱氧-2‘，2‘-二氟尿苷(dFdU)没有 活性，在血浆和尿中均可检出。 排泄 全身清除率为29.2L/hr/m2-92.2L/hr/m2，与性别和年龄相关(个体差异为52.2 ％)。清除率女性比男性低大约25％。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率 都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为1000mg/m2，静脉滴注30分钟， 不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。 经尿排泄：少于10％以原药形式排泄。 肾清除：2-7L/hr/m2。 给药后一周内，吉西他滨给药剂量的92-98％被检出，其中99％主要以dFdU形式 经尿排泄，1％经粪便排泄。 dFdCTP的动力学 这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按 35-350mg/m2/30min给药，dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物 的稳态浓度为0.4-5μg/ml。吉西他滨血浆浓度超过5μg/ml时，dFdCTP浓度不再 增加，表明已在细胞内饱和。 终末消除半衰期：0.7-12小时。 dFdU的动力学特点 血浆峰浓度(1000mg/m2，静脉滴注30分钟，结束后3-15分钟)：28-52μg/ml。 每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12μg/mL，无明显蓄积。 三相药时曲线终末期平均半衰期-65小时(范围33-84小时)。 dFdU从母体药物中形成的比例：91％-98％。 中央腔隙平均分布容积：18L/m2(范围11-22L/m2)。 平均稳态分布容积(Vss)：150L/m2(范围96-228L/m2)。 组织分布：广泛。 平均表观清除率：2.5L/hr/m2(范围1-4L/hr/m2)。 经尿排泄：全部。 吉西他滨与紫杉醇联合治疗 联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。 肾功能损伤 轻到中度的肾功能不全(GFR从30ml/min-80ml/min)，对吉西他滨药代动力学特点 并没有出现一致性的显著影响。