楷莱盐酸多柔比星脂质体注射液药代动力学

【药代动力学】

本品是一种长循环周期的盐酸多柔比星脂质体，它在卡波氏肉瘤中的浓度比正常皮肤高。脂质体表面含有亲水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。这些线性排列的MPEG基团从脂质体表面扩散形成一层保护膜，后者可减少脂类双分子层与血浆组分之间的相互作用。这可以延长本品脂质体在血循环中的时间，这些脂质体很小（平均直径大约100nm），足以通过肿瘤的给养血管完整地渗透出来。在对C-26结肠癌肿瘤小鼠卡波氏肉瘤样损害的转基因小鼠实验中，有证据表明脂质体从血管中渗出并进入和蓄积在肿瘤中。这种脂质体具有低渗透性类脂基质与内部水性缓冲系统，两者协同保持盐酸多柔比星在血循环中处于包裹状态。在对本品进行药代动力学评价中，给23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/m2，历时30分钟。下表中列举了使用20mg/m2本品（主要是脂质体包裹的盐酸多柔比星和少量的游离体）后得到的药动学参数(在滴注30分钟时测定)。血浆峰浓度：8.34±0.49mg/mL/h（平均值±标准差）。血浆清除率：0.041±0.004L/h/m2。分布容积：2.72±0.120L/m2。AUC：590.00±58.7mg/mL/h。λ1半衰期：5.2±1.4小时。λ2半衰期：55.0±4.8小时。本品与文献报道的盐酸多柔比星常规制剂的人体药代动力学有显著差异。本品的药代动力学曲线呈线性，给药后呈二相分布，第一相时间较短（大约5小时），第二相时间较长（大约55小时），占曲线下面积（AUC）的大部分。盐酸多柔比星的组织分布广泛（分布容积700-1100L/m2），消除速率快（24-73L/m2）。相反，本品的药代动力学特征显示本品多半是在血液内，血中多柔比星的消除依靠脂质体载体。在脂质体外渗进入组织后，多柔比星才开始起效。在相同剂量下，本品中占绝大多数的是以脂质体包裹形式存在的盐酸多柔比星（约占测得量的90-95％），本品的血药浓度和AUC值显著高于常规盐酸多柔比星制剂。在滴注给药后48-96小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：在接受20mg/m2本品的治疗的病人中，给药48小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度（脂质体包裹和未包裹的）比正常皮肤平均高19倍（范围3-53）。