类克注射用英夫利西单抗不良反应

【不良反应】

根据国外文献，现有安全性资料来源于2801名接受本品治疗的患者，其中类风湿关节炎1304名，克罗恩病1106名，强直性脊柱炎272名，银屑病关节炎102名，其它疾病17名。输液反应（如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹）是患者停药的主要原因。不良事件汇总表皮肤及附属物：皮疹、瘙痒、荨麻疹、出汗增加、皮肤干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、湿疹、脂溢性皮炎、脱发。中枢及外周神经系统：头痛、眩晕。胃肠道系统：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、肠梗阻、呕吐、便秘。呼吸系统：上呼吸道感染、下呼吸道感染（包括肺炎）、呼吸困难、鼻窦炎、胸膜炎、肺水肿。全身性：乏力、胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战。机体防御：病毒性感染、发热、脓肿、蜂窝组织炎、念珠菌病。肌肉骨骼系统：肌肉痛、关节痛。外周血管：面部潮红、血栓性静脉炎、淤斑、血肿。心血管：高血压、低血压。精神：失眠、嗜睡。肝胆系统：肝功能异常。泌尿系统：泌尿道感染。眼部及视力：结膜炎。心率及心律：心悸、心动过缓。给药部位：输注部位反应。白细胞及网状内皮系统：淋巴结病、嗜中性粒细胞减少症。胶原：自身抗体。红细胞：贫血。输液反应：在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10％发生与输液相关的反应，本品组患者中有20％发生该反应。其中约有3％出现发热或寒战等非特异性症状，低于1％出现瘙痒或荨麻疹，1％出现心肺反应（主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难）或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1％的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3％的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。再次给药后的迟发性过敏/迟发性反应：根据国外文献，在1项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2-4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括：肌肉痛和/或关节痛伴有发热和/或皮疹，一些患者还出现瘙痒；面部、手部和唇部浮肿；吞咽困难；荨麻疹；咽喉痛；头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名（39％）发生了不良事件；在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名（7％）发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。免疫原性：对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大（约为2-3倍），合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10％产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。感染：在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36％，安慰剂组患者的感染率为28％。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品＋甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6mg/kg或以上时。根据药品上市后经验，曾观察到一些病原体（包括病毒、细菌、真菌及原虫）引起的感染病例，感染病灶涉及多个器官系统。这些感染患者或单独使用了本品，或合并使用了免疫抑制剂。肝胆系统：在本品上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例报告。在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现中重度谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高，但未导致严重肝损伤。本品组（单用或与其它免疫抑制剂合用）患者转氨酶升高比例高于对照组，大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。使用本品的患者中有1％出现ALT升高至正常范围上限的5倍或以上。肿瘤或淋巴增生性疾病：在临床试验中，2629名接受本品治疗的患者中有33名、561名接受安慰剂治疗的患者中有5名出现新生或复发的肿瘤，此汇总的数据来源于用药超过5387患者年的临床研究及其后长达3年的安全性观察，所观察到的发生率与人群流行病学研究的预期值相近。本品对此现象的影响尚不明确。抗核抗体（ANA）/抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体：临床试验中，基线时ANA阴性的本品组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20％。在本品组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17％，而在安慰剂组患者中为0％。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。充血性心力衰竭：在1项评价本品对中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级且左心室射血分数≤35％）的II期临床研究中，将150名患者随机分为3组：10mg/kg本品组51名、5mg/kg本品组50名、安慰剂组49名，每组接受3次输液治疗，可观察到10mg/kg本品组因心力衰竭加重而死亡和住院的发生率较高。在第28周时，10mg/kg本品组有3例患者死亡，5mg/kg本品组有1例患者死亡，安慰剂组无死亡。在同一时间点时，因心力衰竭加重而住院的病例数，10mg/kg本品组有11例，5mg/kg本品组有3例，安慰剂组有5例。在随访的第1年死亡的病例数，10mg/kg本品组有8例，5mg/kg本品组和安慰剂组各有4例。尚未研究本品对轻度心力衰竭（纽约心脏学会I/II级）的影响。上市后用药经验：本品在全球范围内上市后用药经验中报告的其它不良事件列于下表。由于这些事件均来源于自发性报告，总体用药人数不详，因此不能明确判断其发生率或确定与本品的相关性。上市后报告血液：粒细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、各类血细胞减少症、血栓性血小板减少性紫癜。全身性：过敏反应、过敏性休克、输液反应、血清病。心脏：心包积液。免疫：脉管炎。神经学：中枢神经系统脱髓鞘性疾病（如多发性硬化症和视神经炎）、格林-巴利综合征、神经性病变、癫痫发作、横贯性脊髓炎。机体防御：条件性感染（如曲霉病、非典型分枝杆菌病、球孢子菌病、隐球菌病、念珠菌病、组织胞浆菌病、李斯特杆菌病、肺囊虫病）、沙门菌病、败血症、结核病和乙型肝炎再活化。呼吸：间质性肺炎/纤维化。肝胆系统：肝细胞损害、肝炎、黄疸、自身免疫性肝炎和肝衰竭。皮肤：血管炎（多发于表皮）。