雷帕鸣西罗莫司片相互作用

【药物相互作用】

已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物，西罗莫司与部分药物同时服用时其药代动力学相互作用如下。在雷帕鸣的临床试验中，未包括足够数量的65岁及以上的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司全血谷浓度数据提示，对于老年肾移植患者，不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说，对于老年患者的剂量选择应谨慎，考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高，通常从剂量范围的低端开始治疗。已知西罗莫司是细胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度，而CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司血药浓度。环孢素：环孢素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制剂。已证明其在和西罗莫司合用时，能增加西罗莫司的血药浓度。联合服用西罗莫司和环孢素时，应监测横纹肌溶解症的发生情况。基于环孢素胶囊(改进型)的影响，建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4小时后服用西罗莫司(见[用法用量])。在一项单剂量药物-药物相互作用试验中，24例健康志愿者同时或在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])300mg四小时后服用西罗莫司(雷帕鸣片剂)10mg。与新山地明软胶囊联合服用时，西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独服用西罗莫司上升了512％和148％。但在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])4小时后服用，西罗莫司的Cmax和AUC比单独服用西罗莫司均上升了33％。在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中，西罗莫司按0.5，1.5和3.0mg/m2/日服用，同时服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)1.25mg/kg/日，与单独服用西罗莫司相比，西罗莫司的平均谷浓度增加了67-86％。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV％)为39.7-68.7％。多剂量西罗莫司对服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)后的环孢素谷浓度无明显影响，但CV％(85.9-165％)高于以往试验所测数值。细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂和诱导剂不推荐西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂(如：利福平和利福布丁)联合使用(见[注意事项]-警告)。西罗莫司在肠壁和肝脏中被CYP3A4同功酶广泛代谢，并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此，西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。 CYP3A4和P-gp抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升;而CYP3A4和P-gp诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降。对于需要使用CYP3A4的强效抑制剂或强效诱导剂的患者，建议考虑改用对CYP3A4抑制或诱导作用较弱的药物。当雷帕鸣与CYP3A4底物或者抑制剂和/或诱导剂合用时，需谨慎。可抑制CYP3A4而升高西罗莫司血药浓度的物质还包括(但不限于)：钙通道阻滞剂：地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米。抗真菌药：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。胃肠道动力调节药：西沙必利、甲氧氯普胺。其它药物：溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑(炔睾醇)、HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦、茚地那韦)。西柚汁可诱导CYP3A4而降低西罗莫司的血药浓度的物质还包括(但不限于)：抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。抗生素：利福布丁、利福平、利福喷丁。草药制剂：圣约翰草[St.John’sWort](贯叶连翘，金丝桃素)。西罗莫司与以下部分药物同时服用时的药代动力学相互作用讨论如下。与以下药物的相互作用进行了研究：地尔硫卓：地尔硫卓是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;如果与地尔硫卓合用，应监测西罗莫司的浓度并在需要时调整剂量。18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10mg和地尔硫卓120mg，西罗莫司的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax，tmax和AUC分别增加1.4、1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓或其衍生物(去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓)的药代动力学。红霉素：红霉素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂，应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量;不推荐西罗莫司片剂与红霉素同时服用(见[注意事项]-警告)。24例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液2mg，每日1次和红霉素片剂(达稳态浓度)800mg，每8小时1次，西罗莫司和红霉素的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC分别增加4.4和4.2倍，而tmax增加0.4小时。红霉素的Cmax和AUC分别增加1.6和1.7倍，而tmax增加0.3小时。酮康唑：酮康唑是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂;不推荐雷帕鸣与酮康唑同时服用(见[注意事项]-警告)。服用雷帕鸣口服溶液后，多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度，反映在西罗莫司的Cmax、tmax和AUC分别增长了4.3倍、38％和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12小时的稳态血浆浓度。利福平：利福平是CYP3A4和P-gp的强效诱导剂;不推荐雷帕鸣与利福平同时服用(见[注意事项]-警告)。给予14例健康志愿者多剂量服用利福平600mg/日，连续14日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg，西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5倍(范围为2.8-10)，表明AUC和Cmax分别平均下降约82％和71％。对于需要服用利福平的患者，应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。维拉帕米：维拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量。26例健康志愿者同时服用西罗莫司口服溶液2mg，每日1次，和维拉帕米180mg，每12小时1次(达稳态浓度)，西罗莫司和维拉帕米的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC分别增加2.3和2.2倍，而tmax无明显变化。维拉帕米的药理活性S-对映体的Cmax和AUC均增加1.5倍，而tmax减少1.2小时。不需调整剂量即可同时服用的药物下列药物在研究中未发现有临床意义的药物间药代动力学的相互作用。西罗莫司可与这些药物同时服用，且无需调整剂量。阿昔洛韦阿托伐他汀地高辛格列本脲硝苯地平炔诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral) 泼尼松龙磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶(复方新诺明) 其它药物-食物的相互作用服用雷帕鸣片后，西罗莫司的生物利用度可因进食而受到影响。为尽可能地减少血药浓度差异，雷帕鸣应恒定地与或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的雷帕鸣的代谢和潜在加强由P-gp介导的雷帕鸣从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运。这种果汁不可用于送服雷帕鸣片剂。