密固达唑来膦酸注射液药理毒理

【药理毒理】

药效学特征唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物(对照组)相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示:骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。生殖毒性采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致癌性致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。