密固达唑来膦酸注射液临床试验

【临床试验】

变形性骨炎:经X光片检查确诊，在30岁以上的轻度和中度的变形性骨炎患者(基线平均血清碱性磷酸酯酶水平是年龄正常值上限的2.6-3倍)中进行本品的研究。两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞膦酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来膦酸5mg的疗效。治疗有效定义为血清碱性磷酸酯酶(SAP)恢复正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75％。SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。上述两项试验中，通过测定骨形成的生物化学标记物(SAP，血清Ⅰ型胶原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生物化学标记物(血清CTx1(Ⅰ型胶原蛋白交联羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法，证实本品比利塞膦酸钠疗效更好，显效较快。综合两项试验数据显示:2个月后，唑来膦酸注射液显示出显著优于利塞膦酸钠的治疗效果，176例病人中有158例达到治疗显效标准(90％)，SAP正常化率为63％(111/176)，而利塞膦酸钠治疗组分别为47％(81/171)和26％(45/171)，p值均<0.001。6个月后，唑来膦酸注射液组的176例病人中有169例达到治疗显效标准(96％)，有89％(156/176)的患者SAP水平恢复正常，而利塞膦酸钠组的171例患者仅有127例(74％)达到治疗显效标准，只有58％(99/171)的病人恢复正常(两项指标，P<0.001)。综合研究结果，与基线值相比应用唑来膦酸注射液和利塞膦酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。亚组治疗显效结果见表1 表16个月时治疗显效患者的百分比(各种因素) 亚组唑来膦酸n/N(％)利塞膦酸钠n/N(％)P值(治疗差异) SAP基线值 <3xULN87/90(0.97)74/99(0.75)<0.0001 ≥3xULN82/86(0.95)53/72(0.74)<0.0001 变形性骨炎的治疗口服双膦酸盐*53/55(0.96)33/60(0.55)<0.0001 静注双膦酸盐22/25(0.88)21/26(0.81)0.4590 氯屈膦酸盐6/6(1.00)2/2(1.00)NA 其他8/8(1.00)6/7(0.86)0.2733 未经预先治疗80/82(0.98)65/76(0.86)0.0075 SAP=血清碱性磷酸酶；ULN=正常值上限。治疗有效是指SAP恢复正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75％。N=测定基线值以及基线后至少测定一次SAP值患者的数量。n=治疗有效患者的数量。为期6个月的核心研究结束时被归为达到治疗效果的患者进入扩展随访试验。共有143例使用唑来膦酸治疗的患者和107例使用利塞膦酸钠治疗的患者进入该项扩展性观察研究。从给药开始之后平均为期18个月的研究数据显示:使用唑来膦酸治疗的患者中有141例维持了治疗效果，而用利塞膦酸钠治疗的患者中仅有71例可维持治疗效果。扩展试验期间的时间-治疗效果曲线见图1（略）。 *开始失去治疗效果的时间:SAP水平不再符合治疗有效标准(SAP超出量下降低于75％/或SAP值高于正常范围上限)。 7例给予5mg唑来膦酸治疗6个月的Paget‘s病患者，骨组织活检结果显示骨骼正常，无骨组织重建和钙化损伤。这一结论与骨生物化学指标显示的骨转换率正常的结果一致。