诺科飞泊沙康唑肠溶片药理毒理

【药理毒理】

药理作用作用机制：泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。微生物学：体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属(烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌属(白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌)、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：l念珠菌属(包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌)l曲霉属(包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株)l以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌(如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属)在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：l曲霉属l双相型真菌(皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌)l部分念珠菌属在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究(包括组织病理学)，以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。药物耐药：在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株;对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1×10-8至1×10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功;同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。抗真菌药物联合治疗:在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。毒理研究遗传毒性：泊沙康唑Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠给予最大剂量180mg/kg(以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的1.7倍)或雌性大鼠给予45mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的2.2倍)，泊沙康唑对生育力未见影响。在大鼠中，泊沙康唑剂量≥27mg/kg(为健康受试者口服混悬液400mg每日2次给药方案稳态血浆药物浓度的≥1.4倍)可导致骨骼畸形(颅骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量(无效应剂量)为9mg/kg(暴露量为口服混悬液400mg每日2次给药方案的0.7倍)。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40和80mg/kg可导致胚胎吸收增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。致癌性：在为期2年给予高于临床剂量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性)，根据摄入高脂膳食(口服混悬液400mg每日2次方案)的健康志愿者中的稳态AUC计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日60mg/kg，暴露量为口服混悬液400mg每日2次方案的4.8倍。其他：与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。在给药≥3个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。在大鼠中进行的为期2年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量血浆浓度的8.5倍时，未观察到对心电图的影响，包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的2.1倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的2.1倍和8.5倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高(29mmHg)。