晴可依氟维司群注射液药理毒理

晴可依氟维司群注射液药理毒理

药理作用氟维司群为竟争性的雌激素受体拮抗剂，其亲合力与雌二醇相似，氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动(雌激素样)作用。其作用机制与下调雌激素受体(ER)蛋白水平有关。体外研究证实,氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF.7)细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中,氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌MCF.7细胞异种移植物的植入。氟维司群可抑制已植入的MCF-7异种移植物以及他莫昔芬耐药的乳腺肿瘤异种移植物的生长。对氟维司群耐药的乳腺肿瘤异种移植物可能对他莫昔芬也存在交叉耐药性。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验,氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中.氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。在绝经后妇女绐予氟维司群(每月250mg)后,未见血浆中FSH和LH浓度的改变.提示无外周甾体效应。在患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床试验表明.与安慰剂相比，氟维司群可明显下调ER阳性肿瘤的ER蛋白,同时孕激素受体表达也有明显的下降.这与氟维司群没有内源性雌激素激动作用相-致在绝经后乳腺肿瘤新辅助治疗中也证明.氟维司群500mg可下调ER和增殖标记物K167的水平，并且下调作用大于氟维司群250mg的作用。毒理研究在多次给药研究中，本品及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应(包括注射部位的肌炎和肉芽肿)是由于溶媒造成的；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群的增加而升高。在大鼠和犬中进行的多次肌注给药毒性研究表明，许多观察到的作用是由氟维司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性动物的生殖系统中，但也包括两种性别动物对激素敏感的其他器官。部分犬在长期(12个月)给药治疗后，部分不同组织出现动脉炎。在犬中进行口服和静注给药的研究，观察到了对心血管系统的作用(口服时，心电图ST段略有抬高；静注时，有一只犬发生窦性停搏)。但这些情况发生时，其暴露水平远高于在患者中的水平(Cmax>15倍)，被认为在临床剂量下对人的安全性的意义有限。致癌性、致突变性和生殖损害：在一项应用雌性和雄性大鼠，为期2年的致癌性研究中，氟维司群肌肉注射剂量为15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天和10mg/大鼠/15天，上述剂量分别相当于给予女性患者推荐剂量250mg/月时达到的全身暴露量[AUC0-30天]的约1倍、3倍和5倍(雌性大鼠)及1.3倍、1.3倍和1.6倍(雄性大鼠)。雌性大鼠给予剂量为10mg/大鼠/15天和雄性大鼠给予剂量为15mg/大鼠/30天时，出现良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤(Leydigcelltumor)的发生率升高。一项关于小鼠使用不同剂量氟维司群两年致癌性研究显示(口服给药每日一次)，150和500mg/kg/天剂量组，卵巢的性索间质瘤(良性和恶性)的发病率增加。在无作用剂量水平下，大鼠全身暴露量水平(AUC)雌鼠是人体暴露水平的约1.5倍，雄鼠为0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均为人体暴露水平的约0.8倍。上述肿瘤的诱导作用与由周期性动物中抗雌激素药物导致的促性腺素水平药理学相关的内分泌反馈性改变相一致。在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢激活因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未显示致突变性或致畸性(包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验)。雌性大鼠在交配前2周和交配后1周给予剂量≥0.01mg/kg/天的氟维司群时(根据体表面积[BSA]约为推荐人用剂量的百分之一)，可导致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠给予剂量为0.001mg/kg/天(根据BSA约为人用剂量的千分之一)时，未见药物对雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影响作用。在给予剂量为2mg/kg/天时(根据BSA为人用剂量的两倍)，在29天停药期后，雌性大鼠的生殖能力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响作用与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生殖能力的潜在影响作用，但在一项为期6个月的毒理学研究中，肌肉注射给予氟维司群剂量为15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天或10mg/大鼠/15天的雄性大鼠出现源于细精管的精子损失、输精管萎缩和附睾的变性改变。停药后20周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量约相当于女性患者全身暴露量[AUC0-30天]的2倍、3倍和3倍。