日本大鹏曲氟尿苷替匹嘧啶片药代动力学

日本大鹏曲氟尿苷替匹嘧啶片药代动力学

当剂量范围是15（0.43倍推荐剂量）-35mg/m2时，每日2次给药后曲氟尿苷的全身暴露（浓度曲线下面积，AUC）的增加超过剂量增加比例。稳态时曲氟尿苷AUC0-12h的蓄积为3倍，峰浓度（Cmax）的蓄积为2倍，而替匹嘧啶未观察到蓄积。本品以35mg/m2单次给药后，与单用曲氟尿苷35mg/m2相比，曲氟尿苷的AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加22倍，且变异性降低。吸收癌症患者以35mg/m2单次口服本品后，曲氟尿苷的血药浓度达到峰值的平均时间（Tmax）约为2小时。食物影响与空腹患者相比，癌症患者在给予高脂肪、高热量餐的情况下，以35mg/m2单剂量口服本品，曲氟尿苷Cmax，替匹嘧啶Cmax和AUC降低约40％，但未改变曲氟尿苷AUC。分布曲氟尿苷主要与人血清白蛋白结合。在体外，人血浆中曲氟尿苷与蛋白的结合率大于96％，与药物浓度及是否存在替匹嘧啶无关。替匹嘧啶的血浆蛋白结合率低于8％。消除单剂量给予本品35mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（t1/2）为1.4小时，替匹嘧啶为2.1小时。稳态时曲氟尿苷平均消除半衰期为2.1小时，替匹嘧啶为2.4小时。代谢曲氟尿苷和替匹嘧啶不被细胞色素P450（CYP）酶代谢。曲氟尿苷主要是通过胸苷磷酸化酶代谢排除形成一个无活性代谢产物，5-（三氟甲基）尿嘧啶（FTY）。在血浆或尿中未检测到其它主要代谢物。排泄单次口服含[14C]-曲氟尿苷的本品（60mg）后，放射性总累积排泄量是给药剂量的60％。24小时内大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸异构体经尿液消除（剂量的55％），并且二者经粪便和呼出气体的排泄均小于3％。尿液和粪便中回收的曲氟尿苷原型药物低于给药剂量的3％。单次口服含[14C]-盐酸替匹嘧啶的本品（60mg）后，回收的放射性为给予剂量的77％，其中27％经尿排泄和50％经粪便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和粪便中的主要代谢产物。特殊人群年龄，性别和种族根据群体药代动力学分析，年龄、性别或种族（白种人或亚裔）对曲氟尿苷或替匹嘧啶的药代动力学未产生有临床意义的影响。一项15例中国实体瘤患者中开展的药代动力学研究（35mg/m2）中，未发现曲氟尿苷的药代动力学特征存在种族差异。肾功能异常在RECOURSE研究中，采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，与肾功能正常（CLcr≥90mL/min）的患者相比，轻度肾功能异常患者（CLcr=60-89mL/min）在稳态时曲氟尿苷的AUC估计值高出31％，中度肾功能异常患者（CLcr=30-59mL/min）高出43％。与肾功能正常的患者相比，轻度肾功能异常患者的替匹嘧啶AUC估计均值高出34％，中度肾功能异常患者高出65％。尚未对严重肾功能异常（CLcr＜30mL/min）或末期肾病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的药代动力学进行研究。肝功能异常在轻度肝功能异常（总胆红素≤ULN且AST＞ULN或总胆红素＞1至≤1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能异常（总胆红素＞1.5至≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（总胆红素和AST≤ULN）患者中，未观察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出现具有临床意义的差异。但6例中度肝功能异常患者中有5例出现3级或4级胆红素水平升高，未在重度肝损功能异常者中对曲氟尿苷和替匹嘧啶的药代动力学进行研究。