唯可来维奈克拉片药理毒理

唯可来维奈克拉片药理毒理

药理作用维奈克拉(Venetoclax)是选择性的、口服可吸收的BCL-2(-种抗凋亡蛋白)小分子抑制剂。已有研究显示BCL-2在CLL细胞和AML细胞内过度表达,介导肿瘤细胞的存活，并与化疗药物耐药性相关。维奈克拉通过直接与BCL-2蛋白结合,取代促凋亡蛋白(如BIM)与BCL-2蛋白的结合，引发线粒体外膜通透性增加和半胱天冬酶的活化，帮助恢复凋亡过程。非临床研究显示，维奈克拉对过度表达BCL-2的肿瘤细胞有细胞毒活性。毒理研究遗传毒性维奈克拉的细菌致突变(Ames)试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。维奈克拉剂量达835mg/kg时，小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。代谢产物M27的Ames和染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性采用雄性、雌性小鼠开展了生育力和早期胚胎发育研究。研究中评估交配、生育力、着床后的胚胎发育。维奈克拉剂量达600mg/kg/天时，对发情周期、交配、生育力、黄体、子宫内着床或每窝存活胎仔数未见影响。但是，基于犬在暴露量低至0.5倍人用剂量400mg的暴露量(以AUC计)时可观察到睾丸毒性(生殖细胞损失)，维奈克拉对男性生育力存在风险。胚胎-胎仔发育研究中，妊娠小鼠和妊娠兔在器官发生期给予维奈克拉。维奈克拉150mg/kg/天(以AUC计，母体暴露量约为人每天400mg时暴露量的1.2倍)引起小鼠着床后流产增加和胎仔体重降低，在小鼠和兔中均未见致畸性。哺乳期大鼠于分娩后第8至10天单次经口给予维奈克拉150mg/kg,维奈克拉的乳汁含量比血浆含量低1.6倍。乳汁中主要为原型药物(维奈克拉)和三种痕量水平的代谢产物。致癌性尚未开展维奈克拉的致癌性研究。幼龄动物毒性幼龄动物毒性试验中，小鼠于出生后第7至第60日经口给予维奈克拉10、30、100mg/kg/天，≥30mgkg/天可见毒性反应的临床表现包括活动性下降、脱水、皮肤苍白和弓背;100mg/kg/天可见死亡和对体重的影响;与维奈克拉相关的其他反应为>10mg/kg/天的淋巴细胞可逆性降低。10mg/kg/天剂量约为在临床上给予20kg体重儿童400mg的剂量的0.06倍(以mg/m2计)。其他毒性维奈克拉可引起犬多种组织(包括胆囊、胰腺外分泌部和胃)出现微小至轻度的单细胞坏死，但未见组织完整性的破坏或器官功能障碍的证据。经过4周给药期和随后的4周恢复期,部分组织中仍存在极少量单细胞坏死，尚未评估更长给药周期或恢复期后的可逆性。对犬约3个月连续每天给予维奈克拉后，维奈克拉可引起由于黑色素损失导致的犬毛逐渐变白。