唯可来维奈克拉片药代动力学
在低脂肪餐的同时服用维奈克拉(每日-一次，400mg剂量)，其稳态Cmax的平均值(土标准差)为2.1XxX1.1mcg/mL,AUC0-24h为32.8XxX16.9mcg*h/mL。在150-800mg剂量范围(批准的最大推荐剂量的0.25-1.33倍)，维奈克拉的稳态AUC呈比例性增加。维奈克拉的药代动力学不随时间改变。吸收在非空腹条件下多次口服给药，给药后5-8小时达到维奈克拉最大血药浓度。食物影响相比于空腹条件下，低脂肪餐(约512千卡、25％脂肪卡路里、60％碳水化合物卡路里和15％蛋白卡路里)和高脂肪餐(约753千卡，55％脂肪卡路里、28％碳水化合物卡路里和17％蛋白卡路里)条件下进行维奈克拉给药，维奈克拉暴露分别增加约3.4倍和5.1-5.3倍。分布在1-30微摩尔(0.87-26mcg/mL)浓度范围内，维奈克拉与人血浆蛋白高度结合，且血浆非结合分数<0.01。平均血液血浆比为0.57。患者中维奈克拉的表观分布容积(Vdss/F)范围为256-321L。消除维奈克拉的终末消除半衰期约为26小时。代谢体外研究表明，维奈克拉主要经CYP3A代谢。血浆内主要代谢物为M27,在体外其抗BCL-2的活性比维奈克拉的活性低至少58倍，其AUC为原型药物AUC的80％。排泄健康受试者单次口服放射性标记[4C]-维奈克拉200mg后，在9天内，在粪便中回收>99.9％的剂量(原型药物为20.8％)，且<0.1％的剂量排泄至尿液。特殊人群基于年龄(19-93岁)、性别、种族(白人、黑人、亚洲人等)、体重、轻度至重度肾功能损害(CLcr为15-89mL/min，通过Cockcroft-Gault计算)或轻度至中度肝功能损害(总胆红素正常且天冬氨酸转氨酶(AST)>正常值上限(ULN)或总胆红素为ULN的1-3倍)研究中，未见维奈克拉药代动力学具有临床显著差异。尚不确定CLcr<15mL/min或透析对维奈克拉药代动力学的影响。肝功能损害患者重度肝功能损害受试者单次服用本品50mg后，维奈克拉的系统暴露量(AUCo.nNr)比肝功能正常受试者高2.7倍(见[用法用量])。在轻度或中度肝功能损害受试者与肝功能正常受试者之间，维奈克拉的系统暴露量未见临床相关差异。药物相互作用研究临床研究当与阿扎胞苷、阿奇霉素、阿糖胞苷、地西他滨、胃酸减少类药物或利妥昔单抗同时使用时，未观察到维奈克拉在药代动力学中的临床显著差异。酮康唑酮康唑(一种强效CYP3A抑制剂、P-gp抑制剂和BCRP抑制剂)以400mg的剂量,每日一次，连续7天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加130％和540％(见[药物相互作用])。利托那韦利托那韦(一种强效CYP3A抑制剂、P-gp抑制剂和OATP1B1/B3抑制剂)以50mg的剂量，每日一次，连续14天，与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmx和AUC0-INF分别增加140％和690％(见[药物相互作用])。泊沙康唑与维奈克拉400mg单独给药相比，泊沙康唑(一种强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂)以300mg的剂量连续7天与本品50mg和100mg同时给药，使维奈克拉的Cmax分别升高了61％和86％。维奈克拉AUC24分别升高了90％和144％。利福平利福平600mg(一种OATP1B1/B3抑制剂和P-gp抑制剂)单剂量与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别增加106％和78％。利福平600mg(一种强效CYP3A诱导剂)每日--次，连续13天与维奈克拉同时给药，使维奈克拉的Cmax和AUC0-INF分别降低了42％和71％(见[药物相互作用])。华法林本品400mg单剂量与华法林5mg同时给药，使R-华法林和S-华法林的Cmax和AUC0-INF增加18％至28％(见[药物相互作用])。地高辛本品100mg单剂量与地高辛(一种P-gp底物)0.5mg同时给药，使地高辛Cmax和AUC0-INF分别增加35％和9％(见[药物相互作用])。体外研究维奈克拉不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4的抑制剂或诱导剂。维奈克拉为CYP2C8、CYP2C9和UGT1A1的弱效抑制剂。维奈克拉并非UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7的抑制剂。维奈克拉为P-gp抑制剂和BCRP抑制剂和底物，和OATP1B1弱效抑制剂。维奈克拉不是0ATP1B3、OCT1、0CT2、OAT1、0AT3、MATE1或MATE2K抑制剂。遗传药理学0ATP1B1转运体表型对维奈克拉暴露量无影响。药效动力学基于对有效性的暴露效应分析，在AML患者的临床研究中观察到药物暴露可能与更高的缓解相关。基于对安全性的暴露效应分析，在AML患者的临床研究中观察到药物暴露可能与某些安全性事件更高的发生率相关。
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