药理毒理
药理作用 福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，其止吐作用来源于阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦是一种人P物质/神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力拮抗剂。对现有化疗引起恶心和呕吐(CINV)的作用靶点(如5-HT3、多巴胺受体和皮质类固醇受体)的亲和力低或无亲和力。 非临床研究显示，NK1受体拮抗剂可通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物(如顺铂)引起的呕吐。阿瑞匹坦的非临床和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。 毒理研究 遗传毒性 阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 静脉注射后福沙匹坦迅速转化为阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性试验中，经口给予阿瑞匹坦后获得最大暴露量。每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg,对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人用推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴路量约等于人用推荐剂量下的暴露量。 妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，分别在最高剂量1000mg/kg、每日两次和最大耐受量每日25mgkg(暴露量均约等于人用推荐剂量时暴露量)，未见对胎仔的损伤:在这些剂量不，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹垣浓度的27％和56％。哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90％。 致癌性 在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠每日两次经口给予0.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高剂量下的暴露量约等于(雌性大鼠)或低于(雄性大鼠)人用推荐剂量150mg时的暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在125~1000mg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠给药剂量为2.5~2000mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人用推荐剂量时暴露量的2倍。雄性小鼠在125-500mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。 福沙匹坦尚未进行致癌性研究。
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