喜达诺乌司奴单抗注射液药理毒理

【喜达诺乌司奴单抗注射液药理毒理】

药理作用乌司奴单抗是一种人源化IgG1k单克隆抗体，可与人白细胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和CD4*T细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12Rβ1的相互作用，从而破坏L-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，鸟司奴单抗的靶点IL-12和L-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。毒理研究遗传毒性和致癌性尚未在动物中评估乌司奴单抗的遗传毒性和致癌性。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗肿瘤作用;在IL-12/IL-23p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23p40抗体的小鼠中,宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比,在遗传学处理造成L-12和L-23;缺陷或单独IL-12缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是,这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。生殖毒性在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周2次给予鸟司奴单抗，最高剂量为45mg/kg(按mg/kg折算，相当于人最大推荐剂量的45倍),未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次给予IL-12/IL-23p40抗体类似物，最高剂量为50mg/kg,未见对雌性生育力的影响。在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或静脉注射、每周1次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上,未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清浓度的100倍以上。在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次给予鸟司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，2.5mg/kg剂量组1只、45mg/kg剂量组1只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至6月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。其他在一项26周毒理学试验中，10只猴皮下注射、每周两次共26周给予乌司奴单抗45mg/kg,有1只猴发生细菌感染。 

【药代动力学】

详见说明书。