怡万之注射用厄他培南药代动力学

药代动力学

给健康的年轻成人在30分钟内单次静脉输注厄他培南1g以及单次肌肉注射厄他培南1g后的平均血浆浓度：静脉输注（以恒定的速度静脉输注给药30分钟以上）0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时的平均血浆浓度分别为155ug/mL、115ug/mL、83ug/mL、48ug/mL、31ug/mL、20ug/mL、9ug/mL、3ug/mL、1ug/mL。肌肉注射0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时的平均血浆浓度分别为33ug/mL、53ug/mL、67ug/mL、57ug/mL、40ug/mL、27ug/mL、13ug/mL、4ug/mL、2ug/mL。在剂量为0.5-2g的范围内，基于厄他培南的总药浓度测得的血浆浓度曲线下面积（AUC）小于药物剂量增加的比例。而基于未结合药物浓度测得的AUC增加的比例要大于药物剂量增加的比例。由于厄他培南能与血浆蛋白呈浓度依赖性结合，因此在推荐的剂量水平，本品具有非线性药代动力学特征。在健康成人中按每日1g的剂量通过静脉或肌肉注射多次给药时，未产生药物蓄积。吸收将厄他培南用符合美国药典标准的1％盐酸利多卡因注射液（溶于生理盐水，不含肾上腺素）溶解，肌肉注射推荐剂量1g后，厄他培南几乎完全被吸收。平均生物利用度约为90％。按每日肌肉注射1g的剂量计算时，达到血浆峰浓度（Cmax）所需的平均时间（Tmax）约为2.3小时。分布厄他培南能与人的血浆蛋白高度结合，主要是白蛋白。在健康的年轻成人中，当血浆浓度增高时，厄他培南与蛋白的结合则减低，结合率从血浆浓度近似值小于100ug/mL时的95％左右下降至血浆浓度近似值为300ug/mL时的85％左右。达到稳态时厄他培南的表观分布容积（Vss）约为8.2升。厄他培南能穿透由抽吸引起的皮肤水疱。在静脉给药1g/次/日的第3天，于每一取样点的皮肤水疱液中测得的厄他培南浓度如下：0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时的浓度分别为7ug/mL、12ug/mL、17ug/mL、24ug/mL、24ug/mL、21ug/mL、8ug/mL。皮肤水疱液中的AUC与血浆AUC之比为0.61。完成最后1次静脉输注厄他培南1g后（治疗3-10天）连续5天，每天于随机的时间点，对5名骨盆感染的哺乳妇女（产后的5-14天）的乳汁中厄他培南的浓度进行检测。在最后1剂治疗的24小时内，5名妇女乳汁中厄他培南的浓度均小于0.13（检测下限）-0.38ug/mL；未检测峰浓度。停止治疗后的第5天，在4名妇女的乳汁中未检出厄他培南，一名妇女乳汁中检出痕量厄他培南（小于0.13ug/mL）。代谢在健康的年轻成人中，静脉输注1g放射性同位素标记的厄他培南后，血浆中的放射活性主要来自厄他培南（94％）。厄他培南的主要代谢产物是无活性的β-内酰胺环被水解而形成的开环衍生物。用人肝微粒体进行的体外研究表明，厄他培南对细胞色素P450（CYP）6种主要同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）所介导的代谢均无抑制作用（参阅药物相互作用）。体外研究表明，厄他培南对P-糖蛋白介导的地高辛或长春碱的转运无抑制作用。厄他培南不是P-糖蛋白介导转运的底物（参阅注意事项，药物相互作用）。清除厄他培南主要通过肾脏清除。在健康的年轻成人中平均血浆半衰期约为4小时，其血浆清除率约为1.8升/小时。给健康的年轻成人静脉输注放射性同位素标记的厄他培南1g后，大约80％从尿中排出，其中约38％以原型排泄，37％以开环的代谢产物排泄。另有10％从粪中排出。给健康年轻成人静脉输注厄他培南1g，在给药后0-2小时期间，经尿液排出的厄他培南数量占用药剂量的百分比平均为17.4％，在给药后4至6小时期间为5.4％，而在给药后12至24小时期间为2.4％。特殊人群:肾功能不全在26名伴有不同程度的肾功能损害的成年受试者（年龄31-80岁）中研究了厄他培南总体和未结合部分的药代动力学。单次静脉输注厄他培南1g后，未结合药物在轻度肾功能不全病人（Clcr60-90mL/min/1.73m2）和中度肾功能不全病人（Clcr31-59mL/min/1.73m2）中的AUC分别是健康年轻受试者（年龄25-45岁）的1.5倍和2.3倍。对于肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)31mL/min/1.73m2的病人无需调整剂量。与健康年轻受试者相比，未结合药物在重度肾功能不全病人（Clcr5-30mL/min/1.73m2）和终末期肾功能不全病人（Clcr<10mL/min/1.73m2）中的AUC分别升高4.4倍和7.6倍。肾功能不全对全部药物的AUC影响幅度较小。对于肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)30mL/min/1.73m2的病人，厄他培南的推荐剂量为0.5g/日。给5名终末期肾功能不全病人单次静脉输注厄他培南1g后立即进行4小时血液透析，从其透析液中大约可回收给药量的30％。若在血液透析前6小时内使用厄他培南，建议将药物剂量增加150mg。（参阅用法和用量）。肝功能不全尚未研究厄他培南在肝功能不全的病人中的药代动力学。然而，由于大约只有10％的药物可在粪中检出，结合体外研究结果，厄他培南似乎不经过肝脏代谢。（参阅注意事项及用法用量）。性别在8名健康男性和8名女性受试者中评价了性别对厄他培南的药代动力学的影响。虽观察到一些差异，但可被归因于体重的不同。无需根据性别调整药物的剂量。老年病人在年龄≥(greaterthanorequalto)65岁的7名健康男性和7名女性受试者中评价了年龄对厄他培南的药代动力学的影响。与年轻成人受试者相比，上述老年受试者的全部药物和未结合药物的AUC分别增加了37％和67％。此种变化归因于与年龄相关的肌酐清除率的改变。如果老年病人具有与其年龄相符的正常肾功能，则不必调整用药剂量。儿科病人尚未研究厄他培南在儿科病人中的药代动力学。