凡瑞克安立生坦片注意事项及禁忌

凡瑞克安立生坦片禁忌

妊娠分级X 在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。 凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见[禁忌]和[注意事项]部分)。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。 特发性肺纤维化（IPF） 特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 重度肝功能损害 对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

凡瑞克安立生坦片注意事项

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。 尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。 育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。 潜在的肝脏损害 应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。因此在开始凡瑞克治疗前应监测肝功能。如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，则不推荐使用凡瑞克。 另外推荐每月进行肝功能监测。如果患者出现临床显著的转氨酶升高或者出现转氨酶升高并伴随其他肝损伤的体征或症状（如黄疸），则应立刻停止凡瑞克治疗。 如果患者无肝损伤或黄疸症状，在肝酶异常消退之后，可考虑重新使用凡瑞克。 已知肺动脉高压(PAH)患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎，特发性肺动脉高压（IPAH）患者经常产生自身抗体。已报告多例使用凡瑞克时发生了自身免疫性肝炎（包括可能的基础自身免疫性肝炎加重）和肝损伤，尚不清楚凡瑞克在这些事件中的作用。 因此，当单独使用凡瑞克或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时，应监测肝损伤的症状并慎重使用，因为尚不清楚凡瑞克与这些药物是否有叠加效应。肺动脉高压(PAH)患者在开始凡瑞克治疗前和治疗过程中，应优化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出现肝炎体征或症状，或者已有自身免疫性肝炎恶化，应停用凡瑞克。 血液学改变 在应用内皮素受体拮抗剂（包括凡瑞克）后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积下降，也有一些导致贫血，有时需要输血的情况出现。这些指标的下降出现在开始凡瑞克治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受凡瑞克治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。在3期关键临床研究的长期开放延长研究，为期4年凡瑞克治疗期间，血红蛋白浓度与基线时相比平均下降0.9~1.2g/dL。 有7％接受凡瑞克治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。 应在开始凡瑞克治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。 如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用凡瑞克治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止凡瑞克治疗。 液体潴留 外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg凡瑞克治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见[不良反应]部分）。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。 此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用凡瑞克治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。如果患者之前出现过体液超负荷，则应在使用凡瑞克之前进行适当的临床处理。 如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如凡瑞克或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断凡瑞克治疗。 精子计数下降 为期6个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能Ⅲ级和Ⅳ级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中一名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见[药理毒理]部分），不能排除如凡瑞克类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。 肺静脉闭塞性疾病 如果患者在接受血管扩张药（如内皮素受体拮抗剂）治疗的初始阶段出现急性肺水肿，则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停用本品。 辅料： 安立生坦片含有一水乳糖，有罕见的半乳糖耐受遗传问题，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不要服用此药；安立生坦片含有阿洛拉红铝色淀（E129），其可能导致过敏反应。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠患者 妊娠分类X（见[禁忌]部分）。 哺乳母亲 目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。

儿童用药

目前尚无关于本药在儿科患者中应用的安全性和有效性数据。

老年用药

在两项关于本药的安慰剂对照临床研究中，有21％的患者≥65岁，而有5％的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本药治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。