凡瑞克安立生坦片药理毒理

凡瑞克安立生坦片药理毒理

药理作用 内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。 安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。 药效学-心脏电生理：在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用本药10mg每日1次，然后增至每日1次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。本药10mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用5-10mg本药、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。 毒理研究 遗传毒性： 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。 生殖毒性： 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。 大鼠经口给予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。 大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。