贺俪安马来酸奈拉替尼片药代动力学

贺俪安马来酸奈拉替尼片药代动力学

奈拉替尼显示非线性PK曲线，在每日40至400mg范围内，AUC的增加比例小于剂量增加的比例。 吸收 奈拉替尼及其主要活性代谢产物M3、M6和M7在口服给药后2至8小时范围内达到峰浓度。 食物影响 食物影响的评估在空腹和高脂肪食物(约55％脂肪、31％碳水化合物和14％蛋白质)或标准早餐(约50％碳水化合物，35％脂肪和15％的蛋白质)条件下进行，在给予了奈拉替尼240mg的健康志愿者中评价了食物的影响。高脂肪饮食后可导致奈拉替尼Cmax和AUCinf分别增加1.7倍(90％CI:1.1-2.7)和2.2倍(90％CI:1.4-3.5)。标准早餐后Cmax和AUCinf分别增加1.2倍(90％CI:0.97-1.42)和1.1倍(90％CI:1.02-1.24)。 分布 在患者中,奈拉替尼多次给药后,稳态时的平均(％CV)表观分布容积(Vss/F)为6433(19％)升。人血浆中奈拉替尼的体外蛋白质结合率大于99％并且与浓度无关。奈拉替尼主要与人血清白蛋白和人a-1酸性糖蛋白结合。 消除 在健康受试者每天口服240mg奈拉替尼连续7天后，奈拉替尼、M3、M6和M7的平均(％CV)血浆半衰期分别为14.6(38％)、21.6(77％)、13.8(50％)和10.4(33％)小时。患者单次口服后，奈拉替尼的平均消除半衰期范围是7小时至17小时。在癌症患者每天一次240mg的奈拉替尼多次给药后，第一剂给药后和稳态(第21天)时的平均(％CV)CL/F分别为216(34％)和281(40％)升/小时。 代谢 奈拉替尼主要在肝脏由CYP3A4代谢，小部分由含黄素单加氧酶(FMO) 代谢。 口服奈拉替尼后，奈拉替尼主要存在于血浆中。在-项健康受试者研究中(n.=25)，受试者每天口服240mg的奈拉替尼，达到稳态时其活性代谢产物M3、M6、M7和M11的全身暴露量(AUC)分别为奈拉替尼全身暴露量(AUC)的15％、33％、22％和4％。 排泄 放射性标记的奈拉替尼口服制剂200mg(批准推荐剂量的0.83倍)经口服后，其粪便排泄量约占总剂量的97.1％，,尿液排泄量占总剂量的1.13％.。96小时内放射性标记的奈拉替，尼的回收率为61％，10天后回收率达到98％。 特殊人群 响。年龄、性別、人种和肾功能对奈拉替尼的药代动力学没有具有临床意义的影肝脏损害患者 奈拉替尼主要经肝脏代谢。在患有慢性肝脏损害的非癌症患者(在ChidPughA.B和C类中各6名)和具有正常肝功能的健康受试者(n=9)中评价了120mg奈拉替尼单次给药的情况。ChildPughA级(轻度损害>和ChldPughB级(中度损告)患者中奈拉替尼的暴露量与正常健康志愿者相似。与正常开功能对照相比，伴有重度肝脏损害(ChildPughC级)的惠者奈拉替尼的Ce和AUC分别增加至273％和281％(见[用法用量])。