通用名称:注射用卡瑞利珠单抗 
英文名称:CamrelizumabforInjection 
汉语拼音:ZhusheyongKaruilizhuDankang 

【成份】

活性成份:卡瑞利珠单抗(人源化抗PD-1单克隆抗体) 辅料成份:α.α-二水合海藻糖、聚山梨酶20、冰酷酸、氢氧化钠和注射用水。 

【性状】

本品为白色至类白色粉末或块状物。 

【适应症】

本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 

【规格】

200mg/瓶。 

【用法用量】

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品排荐剂量为200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小):如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见下表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见(注意事项]。表1本品推荐的治疗调整方案 *不良反应严重程度依据美国国立扁症研究所的不良事件通用术语评估际准第4.03版(NCI-CTCAEv4.03)。 *反应性毛细血管增生症分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿。 *心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群: 肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人群本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明: 本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL.灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，面应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿刷烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5mL复增后药液转移到含有100mL葡萄糖注射液(5％)或氯化钠注射液(0.9％)的输液袋中，并经由内置或外加，.个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时(包含输注时间);在冷藏(2-8℃条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。 

【不良反应】

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于9项共计986例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括:食管癌(27.5％)、肝细胞癌(22.5％)、非小细胞肺癌(14.8％)、鼻咽痛(9.8％)、经典型霍奇金淋巴瘤(7.6％)、非鳞癌非小细胞肺癌(5.5％)、黑色素瘤(3.7％)、胃癌(2.7％)、肺腺癌(1.6％)、肺鳞癌(1.3％)以及乳腺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠癌、肺癌、食管腺癌、肺大细胞癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌(均<1％)。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg(630例)、1mg/kg(13例)、3mg/kg(121例)、10mg/kg(12例)、60mg(24例)、400mg(24例)及单药每3周给药1次3mg/kg(108例)、200mg(54例)。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.5个月范园:0.5,28.13),31.4％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗26个月，12.9％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗》12个月。接受卡瑞利珠单抗治疗的986例患者中所有级刻的不良反应发生率为97％，发生率>10％的不良反应包括:反应性毛细血管增生症、贫血、发热、艺力、甲状腺功能减退症、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。3205042929 3级及以上不良反应的发生率为24％，发生率>1％的包括:贫血、低钠血症、肺部感染、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红索升高、结合胆红素升高、肝功能异常、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、低钾血症、丙氮酸氨基转移酶升高、肺部炎症、血碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高。临床研究中的不良反应经典型密奇金淋巴瘤 SHR-1210-11-204研究为--项在至少经过二线系统性化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤崽者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗的有效性与安全性。75例患者入组并接受卡瑞利珠单抗200mg,每2周给药1次。中位卡瑞利珠单抗的暴露时间是12.5个月(范围:0.5-14.9月)，82.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗>6个月，54.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗212个月。本研究中,所有級别的不良反应发生率为100％，发生率>10％的不良反应为皮肤反应性毛细血管增生症、发热、甲状腺功能减退、上呼吸道感染、贫血、输血相关反应、咳嗽、口腔反应性毛细血管增生症、鼻咽炎、瘙痒症。其中23级的不良反应发生率为26.7％，发生率>2％的包括淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、带状痕疹、肺部炎症。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率为12％，发生率>1％的与药物相关的SAE包括:2例免疫性肺炎、I例肾损伤合并肾病综合征、1例肺部炎症、1例肺部感染、l例血肌酸磷酸激酶升高、1例肺炎合并肿瘤假性进展、1例反应性毛细血管增生症合并颈部感染、1例鼻息肉。 4例(5.3％)患者因不良反应永久停用卡瑞利珠单抗，包括3级肺部炎症、3级自身免疫性肺部疾病、1级药物性超敏反应和3级肾损伤各1例。22例(29.3％)患者因不良反应暂停卡瑞利珠单抗治疗，发生率三2％的导致暂停给药的不良反应是大便潜血阳性、血胆红素升高、带状疱疹、皮肤反应性毛细fn管增生症、结合胆红素升高。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率>5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率210％)的汇总见表了。本说明书中的不良反应定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止8期为2018年09月18日。首选术署依据1CH国际医学用语词典(MedDRA)v21.0(中文版)。坏良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.03。 表3SHR-1210-7-204研究中发生率210％的实验室检查异常 *定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的有临床意义的实验室检查异常，数据截止日期为2018年09月18日。 *首选术语依据ICH国际医学用语词典(MedDRA)v21.0(中文版)。 *不良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.03, 特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于上述的9项嘴未研究共86例患者的安全性信息。以下信息汇总了木品的反应性毛绷血管增生症和免疫相关性不良反应数据6/免疫相关不良反应管理指南详见{注意辜项]。反应性追细血管增生症在接受本品治疗的患者中，共731例(74.1％)发生反应性毛细血管增生症,其中I级为593例(60.1％),2级为132例(13.4％)，3级为6例(0.6％)。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有患者均发生在体表，其中2.1％(21/986)伴发于口腔黏膜、0.6％(6/986)伴发于鼻腔黏膜、0.4％(4/986)伴发于眼脸结膜;合并出血发生率15.1％，合并感染发生率0.9％。至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为0.9个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是4.6个月(范围:1-23月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，11例(1.1％)患者暂停本品治疗。4例(0.4％)患者接受高剂量皮质类固醇(240mng泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为59mg/日(范围:5.0-75.0mg)，中位给药持续时间为0.6个月(范围:0.2-1.1月)。23例(2.3％)患者局部使用微素治疗:53例(5.4％)患者接受手术切除;35例(3.5％)接受激光治疗，17例(1.7％)患者接受冷冻治疗;21例(2.1％)患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，9例(0.9％)患者全身使用抗生素治疗。42.8％(313/73!)的患者病情缓解:至缓解的中位时间为6个月(范陶0.2*-25*月)。免发相关燃肺炎在接受本品治疗的患者中，共27例(2.7％)发生免疫相关性肺炎，其中1级为1例(0.1％)，2级为9例(0.9％)，3级为10例(1.0％)，4级为3例(0.3％)，5级为4例(0.4％)。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.7个月(范围:0.0-9.7月)，持续的中位时间是1,8个月(范围:0-9月)。9例<0.9％)患者永久停用本品，I3例(1.3％)患者暂停本品治疗。14例患者接受高剂量皮质类固隙(240mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为S0mg/日(范围:25-625mg)，中位给药持续时间为1.4个月(范围:0.2-13.9月)。25.9％<7/27)的患者病情缓解，至缓解的中位时间4.4个月(范围:0.1-9.2*月)。免疫祖关性腹泻及维肠炎在接受本品治疗的患者中，典9例发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中7例(0.7％)发生免疫相关性腹泻，均为了级，1例(0.1％)发生3级结肠炎，1例(0.1％)发生5级小肠结肠炎。至免疫相关性结肠炎发生的中位时间为2.1个月(范围:0.1-6.9月)，持续的中位时间是0.3个月(范围:0-1月)。I例(0,1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者哲停本品治疗。88.9％(8/9)的患者病情缓解，至緩解的中位时间为0.3个月(范围:0.1-1.1月)。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，共90例(9.1％)发生免疫相关性肝炎。其中2级为1例(0.1％)，3级为69例(7.0％)，4级为!5例(1.5％)，5级为5例(0.5％) 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.8个月(范围:0.3-18.9月)，持续的中位时间是1.2个月(范围:0-15)。12例(1.2％)患者永久停止本品治疗，30例(3.0％)患者暂停本品治疗。6例患者接受了高剂量皮质类固醇(>40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为80.63mg/日(范围:50.0-150.0mg)，中位给药持续时间为1.2个月(范围:0.0-2.1月)。28.9％(26/90)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:0.0--14.5+月)。兔疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，共4例60.4％)发生免疫性肾炎。其中2级为↓例(0.1％)，3级为了例(0.3％)。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为3.6个月(范围、0.5-8.2月)，持续的中位时间是5.2个月，(范围:1-9月)。2例(0.2％)患者水久停止本品消疗，2例(0.2％)患者暂停本品治疗。1例患者接受了60mng/日泼尼松治疗，后逐步减量。128％161/4)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:0.5-9.0*月)。免疫相关性内分论疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中,共202例(20.5％)发生甲状腺功能减退,其中1级为126例(12.8％)，2级为76例(7.7％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.8个月(范围:0.5-14.9月)，持续的中位时间是3.3个月(范围:0-15月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，4例(0.4％)患者質停本品治疗。68例接受甲状腺激素替代治疗。31.7％(64/202)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为11.2个月(范围:0*-15.1*月)。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共66例(6.7％)发生甲状腺功能亢进，其中1级为S6例(5.7％)，2级为10例(1.0％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是1.8个月(范围:0.71-12.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:0-12月)。1例(0.1％)患者暂停本品治疗。14例患者接受抗甲状腺药物治疗。74.2％(49/66)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.9个月(范围:0*-12.4XxX月)。甲状腺炎在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生甲状腺炎，其中I级为2例(0.2％)，2级为1例(0.1％)。至甲状腺炎发生的中位时间是5.5个月(范围:2.3-6.9月)，持续的中位时间是7.3个月(范围:1-9月)。了例患者中，1例2级甲状腺炎类型不详，合并甲亢2级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇(甲泼尼龙片8mg/日起，后续逐渐减量)治疗后，甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复，并恢复研究用药;1例促甲状腺激素(TSH)升高，T4降低的桥本甲状腺炎无纠正治疗:!例甲状腺炎类型不详，无甲状腺功能改变。33.3％(1/3)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:1.2-8.8*月)。垂体炎在接受本品治疗的患者中，共1例(0.1％)发生I级乘体炎。至乘体炎发生的时间是1.9个月，持续的时间是3.8XxX月。肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中，共4例(0.4％)发生肾上腺功能不全，其中1级为1例(0.1％)，2级为2例(0.2％)，3级为1例(0.1％)。至肾上腺功能不全发生的中位时间是4,6个月(范围:2-14.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:1-8月)。I例(0.1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。4例患者均未缓解。高血糖症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中，其15例(1.5％)发生血糖升高，其中I级为8例(0.8％)，3级为6例(0.6％)，4级为1例(0.1％)。至血糖升高发生的中位时间是1.5个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是0.7个月(范围:0-8月)。I例(0.1％)患者暂停用药。8例患者接受降糖药物治疗。60.0％(9/15)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.1-8.3XxX月)。共2例(0.2％)发生糖尿病，均为了3级。其中1例至精尿病发生的时间为8.8个月，持续时间为2个月,该患者接受胰岛素治疗后缓解，未改变卡瑞利珠单抗用药。I例息者至糖尿病发生的时间为13.7个月，持续时间为1个月，后暂停给药，尚米缓解，未给与胰岛素治疗。免疫祖关皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中,共28例(2.8％)发生免疫相关性皮肤不良反应。其中1级为13例(1.3％)，2级为8例(0.8％)，3级为7例(0.7％) 至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为1.6个月(范围:0-14.4月)，持续的中位时间是2.0个月(范围:0-16月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，了例(0.3％)患者暂停本品治疗，18例(1.8％)接受外用皮质类固醇药物治疗。2例(02％2接受了高剂量皮质类固醇(240mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为5833mg(范围:/80.0-66.7)，中位给药持续时间为2.4个月(范围:0.1-4.7)。64.3％(18/28)的患者病情缓解，至缓解的相位时间为2.6个月(范围:0-16.5月)。免疫相关性顾腺炎在接受本品治疗的患者中，共13例(13％)发生免疫相关性淀粉酶升高或脂肪酶升高，无免疫相关性胰腺炎发生。其中脂肪酶升高共10例(1.0％),3级为6例(0.6％)，4级为4例(0.4％)。发生淀粉酶升高共了例(0.3％)，3例均为3级。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间是1.4个月(范围:4-12.3月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:0-11月)。均无临床症状，未接受相关治疗。84.6％(11/13)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.5个月(范围:0.6-10.9月), 免疫相关性血小板减少症在接受本品治疗的患者中，共17例(1.7％)发生免疫相关性血小板计数降低，其中3级为12例(1.2％)，4级为5例(0.59％)。至血小板计数降低发生的中位时间是4.1个月(范围:4-11.6月)，持续的中位时间是0.9个月(范围:0-8月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，3例(0.3％)患者暂停本品治疗。52.9％(9/17)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.1-8.3*月)。兔疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生免疫相关性心肌炎,其中1级为2例(0.2％)，5级为1例<0.1％)。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月(范围:0.3-1.5月)，持续的中位时间是0.9个月(范围:0-1月)。1例受试者接受了高剂量皮质类固醇激素的治疗，100mg/E,治疗持续0.03月。33.3％(1/3)的患者病情缓解，至缀解的中位时间为1.4个月(范围:0.1*14月)。其他本品已观察到的免疫相关不良反应在接受本品治疗后，报道的其他免疫相关不良反应如下(各项免疫性相关不良反应均只发生了1例(0.1％)); 感染及侵染类疾病:结膜炎(2级)、脾脓肿(3级)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌炎(2级)胃肠系统疾病:口腔黏膜炎(3级)眼器官疾病:光电性结膜炎(3级) 其他问类产品报道的免疫相关不良反应其他抗PD-1/PD-LI抗体报导的(S1％)免疫相关性不良反应如下:血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征;心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死; 眼器官疾病:伏格特小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎; 免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病: 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍; 各类神经系统疾病:脑炎.脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹); 皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯约翰逊综合征(Stgvens-Johnsonsyndrome,SJS>、中毒性表皮坏死松解症(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)、类天疱疮，银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎;3205 血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性环死性淋巴统炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。输液反应在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为0.5％(5/986)，其中2级为3例，3级为2例。2例患者接受了高剂量皮质类固醇(1例为66mg等效剂量泼尼松，另1例为132mg等效剂量泼尼松)，5例患者病情均获得缓解，至缓解的中位时间是0.1个月(范围:0.0-1.8月)。免疫原性所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响,因此应慎重比较不同产品的ADA发生率, 在接受卡瑞利珠单抗每2周1次，Imng/kg(13例)、3mg/kg(12例)、10mghkg(12例)、60mg(24例)、200mg(35例)、400mg(21例)等不同剂量治疗的共117例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进--步确证血清中抗药抗体和抗体滴度,再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体，17例(14.5％)患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，1例(0.9％)患者检出中和抗体活性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。 

【禁忌】

对活性成份或(成份)所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 

【注意事项】

反应性毛细血管增生症反应性毛细i管增生症，大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔钻膜、鼻腔黏膜以及眼险结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径s2mm,随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或喑红,需观察临床症状和体征，可参照以下分级标准和治疗建议进行处理: *分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿, *研究中未发生4级危及生命和5级死亡不良事件。当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系主管医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗休具有胚胎胎儿毒性(参见(药理毒理])。已知lgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4,本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳眼养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。 避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后-次用药后2个月内采取有效避孕措施。生育力尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 

【儿童用药】

尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。 

【老年用药】

本品吕前临床试验#>65岁老年患者占所有患者数的14.0％，老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为98.6％和96.7％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为36.1％和37.％、导致暂停给药的不良反应发生率分别为14.5％和119.1％、导致水久停药的不良反应为4.3％和7.0％，临床研究中没有对老年惠者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 

【药物相互作用】

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考急其干扰本品药效学活性可能性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见(注意事项》)。 

【药物过量】

本品在临求研究中应用的最高剂量为10mg/kg,尚未报告过药物过量的病例。着出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。 

【临床试验】

详见说明书。

【药理毒理】

药理作用 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-LI和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-I活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2具有弱结合，KD为714nM;卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。毒性研究遗传毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴I个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-LI通路的主要功能之-。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-LI信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变I正常免疫应答的风险。致癌性:尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性:文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加-些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 

【药代动力学】

一项I期研究评估了使用不同剂量(Img/kg、3mg/kg、10mg/kg、200mg/次)的共计49例中国晚期实体瘤患者中卡瑞利珠单抗的药代动力学，结果显示单次给予本品后，在1-10mg/kg剂量范围内卡瑞利珠单抗的体内暴露量(峰浓度和药时曲线下面积)随给药剂量增加而增大。多次给药(每2周1次)后，第4周期第15天时根据Cmx计算的平均稳态當积比在.11-1.35之间。吸收本品采用静脉输注方式给药，晚期实体瘤患者(n=12),单次给药200mg后卡瑞利珠单抗的中位达峰时间(Tmax)为2.50小时(范围:0.55-6.50小时)。分布晚期实体瘤患者(n=12)单次给药200mg后卡瑞利珠单抗的平均分布容积(±SD)为3.82±0.89L。消除, 晚期实体瘤患者(n=12)单次给药,200mg后卡瑞利珠单抗的平均清除率(±SD)为0.022±0.009L/h，平均半衰期(±SD)为5.50±1.67天。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。肾损害本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。肝损害本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。 

【贮藏】

于2-8℃避光保存和运输。请勿冷冻。 

【包装】

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶装，200mg/瓶x1瓶/盒。 

【有效期】

自生产之日起，有效期24个月。 

【执行标准】

YBS00242019。 

【批准文号】

国药准字S20190027. 

【生产企业】

企业名称:苏州盛迪亚生物医药有限公司

生产地址:苏州工业园区凤里街350号  邮政编码:215024 

核准日期

2019年05月29日

【医保类型】医保乙类
【药品名称】

通用名称:注射用卡瑞利珠单抗 
英文名称:CamrelizumabforInjection 
汉语拼音:ZhusheyongKaruilizhuDankang 

【成份】

活性成份:卡瑞利珠单抗(人源化抗PD-1单克隆抗体) 辅料成份:α.α-二水合海藻糖、聚山梨酶20、冰酷酸、氢氧化钠和注射用水。 

【性状】

本品为白色至类白色粉末或块状物。 

【适应症】

本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 

【规格】

200mg/瓶。 

【用法用量】

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品排荐剂量为200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小):如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见下表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见(注意事项]。表1本品推荐的治疗调整方案 *不良反应严重程度依据美国国立扁症研究所的不良事件通用术语评估际准第4.03版(NCI-CTCAEv4.03)。 *反应性毛细血管增生症分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿。 *心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群: 肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人群本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明: 本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL.灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，面应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿刷烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5mL复增后药液转移到含有100mL葡萄糖注射液(5％)或氯化钠注射液(0.9％)的输液袋中，并经由内置或外加，.个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时(包含输注时间);在冷藏(2-8℃条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。 

【不良反应】

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于9项共计986例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括:食管癌(27.5％)、肝细胞癌(22.5％)、非小细胞肺癌(14.8％)、鼻咽痛(9.8％)、经典型霍奇金淋巴瘤(7.6％)、非鳞癌非小细胞肺癌(5.5％)、黑色素瘤(3.7％)、胃癌(2.7％)、肺腺癌(1.6％)、肺鳞癌(1.3％)以及乳腺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠癌、肺癌、食管腺癌、肺大细胞癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌(均<1％)。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg(630例)、1mg/kg(13例)、3mg/kg(121例)、10mg/kg(12例)、60mg(24例)、400mg(24例)及单药每3周给药1次3mg/kg(108例)、200mg(54例)。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.5个月范园:0.5,28.13),31.4％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗26个月，12.9％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗》12个月。接受卡瑞利珠单抗治疗的986例患者中所有级刻的不良反应发生率为97％，发生率>10％的不良反应包括:反应性毛细血管增生症、贫血、发热、艺力、甲状腺功能减退症、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。3205042929 3级及以上不良反应的发生率为24％，发生率>1％的包括:贫血、低钠血症、肺部感染、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红索升高、结合胆红素升高、肝功能异常、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、低钾血症、丙氮酸氨基转移酶升高、肺部炎症、血碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高。临床研究中的不良反应经典型密奇金淋巴瘤 SHR-1210-11-204研究为--项在至少经过二线系统性化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤崽者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗的有效性与安全性。75例患者入组并接受卡瑞利珠单抗200mg,每2周给药1次。中位卡瑞利珠单抗的暴露时间是12.5个月(范围:0.5-14.9月)，82.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗>6个月，54.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗212个月。本研究中,所有級别的不良反应发生率为100％，发生率>10％的不良反应为皮肤反应性毛细血管增生症、发热、甲状腺功能减退、上呼吸道感染、贫血、输血相关反应、咳嗽、口腔反应性毛细血管增生症、鼻咽炎、瘙痒症。其中23级的不良反应发生率为26.7％，发生率>2％的包括淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、带状痕疹、肺部炎症。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率为12％，发生率>1％的与药物相关的SAE包括:2例免疫性肺炎、I例肾损伤合并肾病综合征、1例肺部炎症、1例肺部感染、l例血肌酸磷酸激酶升高、1例肺炎合并肿瘤假性进展、1例反应性毛细血管增生症合并颈部感染、1例鼻息肉。 4例(5.3％)患者因不良反应永久停用卡瑞利珠单抗，包括3级肺部炎症、3级自身免疫性肺部疾病、1级药物性超敏反应和3级肾损伤各1例。22例(29.3％)患者因不良反应暂停卡瑞利珠单抗治疗，发生率三2％的导致暂停给药的不良反应是大便潜血阳性、血胆红素升高、带状疱疹、皮肤反应性毛细fn管增生症、结合胆红素升高。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率>5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率210％)的汇总见表了。本说明书中的不良反应定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止8期为2018年09月18日。首选术署依据1CH国际医学用语词典(MedDRA)v21.0(中文版)。坏良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.03。 表3SHR-1210-7-204研究中发生率210％的实验室检查异常 *定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的有临床意义的实验室检查异常，数据截止日期为2018年09月18日。 *首选术语依据ICH国际医学用语词典(MedDRA)v21.0(中文版)。 *不良反应严重程度依据NCI-CTCAEv4.03, 特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于上述的9项嘴未研究共86例患者的安全性信息。以下信息汇总了木品的反应性毛绷血管增生症和免疫相关性不良反应数据6/免疫相关不良反应管理指南详见{注意辜项]。反应性追细血管增生症在接受本品治疗的患者中，共731例(74.1％)发生反应性毛细血管增生症,其中I级为593例(60.1％),2级为132例(13.4％)，3级为6例(0.6％)。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有患者均发生在体表，其中2.1％(21/986)伴发于口腔黏膜、0.6％(6/986)伴发于鼻腔黏膜、0.4％(4/986)伴发于眼脸结膜;合并出血发生率15.1％，合并感染发生率0.9％。至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为0.9个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是4.6个月(范围:1-23月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，11例(1.1％)患者暂停本品治疗。4例(0.4％)患者接受高剂量皮质类固醇(240mng泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为59mg/日(范围:5.0-75.0mg)，中位给药持续时间为0.6个月(范围:0.2-1.1月)。23例(2.3％)患者局部使用微素治疗:53例(5.4％)患者接受手术切除;35例(3.5％)接受激光治疗，17例(1.7％)患者接受冷冻治疗;21例(2.1％)患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，9例(0.9％)患者全身使用抗生素治疗。42.8％(313/73!)的患者病情缓解:至缓解的中位时间为6个月(范陶0.2*-25*月)。免发相关燃肺炎在接受本品治疗的患者中，共27例(2.7％)发生免疫相关性肺炎，其中1级为1例(0.1％)，2级为9例(0.9％)，3级为10例(1.0％)，4级为3例(0.3％)，5级为4例(0.4％)。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.7个月(范围:0.0-9.7月)，持续的中位时间是1,8个月(范围:0-9月)。9例<0.9％)患者永久停用本品，I3例(1.3％)患者暂停本品治疗。14例患者接受高剂量皮质类固隙(240mg泼尼松等效剂量),中位起始剂量为S0mg/日(范围:25-625mg)，中位给药持续时间为1.4个月(范围:0.2-13.9月)。25.9％<7/27)的患者病情缓解，至缓解的中位时间4.4个月(范围:0.1-9.2*月)。免疫祖关性腹泻及维肠炎在接受本品治疗的患者中，典9例发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中7例(0.7％)发生免疫相关性腹泻，均为了级，1例(0.1％)发生3级结肠炎，1例(0.1％)发生5级小肠结肠炎。至免疫相关性结肠炎发生的中位时间为2.1个月(范围:0.1-6.9月)，持续的中位时间是0.3个月(范围:0-1月)。I例(0,1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者哲停本品治疗。88.9％(8/9)的患者病情缓解，至緩解的中位时间为0.3个月(范围:0.1-1.1月)。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，共90例(9.1％)发生免疫相关性肝炎。其中2级为1例(0.1％)，3级为69例(7.0％)，4级为!5例(1.5％)，5级为5例(0.5％) 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.8个月(范围:0.3-18.9月)，持续的中位时间是1.2个月(范围:0-15)。12例(1.2％)患者永久停止本品治疗，30例(3.0％)患者暂停本品治疗。6例患者接受了高剂量皮质类固醇(>40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为80.63mg/日(范围:50.0-150.0mg)，中位给药持续时间为1.2个月(范围:0.0-2.1月)。28.9％(26/90)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:0.0--14.5+月)。兔疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，共4例60.4％)发生免疫性肾炎。其中2级为↓例(0.1％)，3级为了例(0.3％)。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为3.6个月(范围、0.5-8.2月)，持续的中位时间是5.2个月，(范围:1-9月)。2例(0.2％)患者水久停止本品消疗，2例(0.2％)患者暂停本品治疗。1例患者接受了60mng/日泼尼松治疗，后逐步减量。128％161/4)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:0.5-9.0*月)。免疫相关性内分论疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中,共202例(20.5％)发生甲状腺功能减退,其中1级为126例(12.8％)，2级为76例(7.7％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.8个月(范围:0.5-14.9月)，持续的中位时间是3.3个月(范围:0-15月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，4例(0.4％)患者質停本品治疗。68例接受甲状腺激素替代治疗。31.7％(64/202)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为11.2个月(范围:0*-15.1*月)。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共66例(6.7％)发生甲状腺功能亢进，其中1级为S6例(5.7％)，2级为10例(1.0％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是1.8个月(范围:0.71-12.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:0-12月)。1例(0.1％)患者暂停本品治疗。14例患者接受抗甲状腺药物治疗。74.2％(49/66)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.9个月(范围:0*-12.4XxX月)。甲状腺炎在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生甲状腺炎，其中I级为2例(0.2％)，2级为1例(0.1％)。至甲状腺炎发生的中位时间是5.5个月(范围:2.3-6.9月)，持续的中位时间是7.3个月(范围:1-9月)。了例患者中，1例2级甲状腺炎类型不详，合并甲亢2级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇(甲泼尼龙片8mg/日起，后续逐渐减量)治疗后，甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复，并恢复研究用药;1例促甲状腺激素(TSH)升高，T4降低的桥本甲状腺炎无纠正治疗:!例甲状腺炎类型不详，无甲状腺功能改变。33.3％(1/3)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围:1.2-8.8*月)。垂体炎在接受本品治疗的患者中，共1例(0.1％)发生I级乘体炎。至乘体炎发生的时间是1.9个月，持续的时间是3.8XxX月。肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中，共4例(0.4％)发生肾上腺功能不全，其中1级为1例(0.1％)，2级为2例(0.2％)，3级为1例(0.1％)。至肾上腺功能不全发生的中位时间是4,6个月(范围:2-14.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:1-8月)。I例(0.1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。4例患者均未缓解。高血糖症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中，其15例(1.5％)发生血糖升高，其中I级为8例(0.8％)，3级为6例(0.6％)，4级为1例(0.1％)。至血糖升高发生的中位时间是1.5个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是0.7个月(范围:0-8月)。I例(0.1％)患者暂停用药。8例患者接受降糖药物治疗。60.0％(9/15)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.1-8.3XxX月)。共2例(0.2％)发生糖尿病，均为了3级。其中1例至精尿病发生的时间为8.8个月，持续时间为2个月,该患者接受胰岛素治疗后缓解，未改变卡瑞利珠单抗用药。I例息者至糖尿病发生的时间为13.7个月，持续时间为1个月，后暂停给药，尚米缓解，未给与胰岛素治疗。免疫祖关皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中,共28例(2.8％)发生免疫相关性皮肤不良反应。其中1级为13例(1.3％)，2级为8例(0.8％)，3级为7例(0.7％) 至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为1.6个月(范围:0-14.4月)，持续的中位时间是2.0个月(范围:0-16月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，了例(0.3％)患者暂停本品治疗，18例(1.8％)接受外用皮质类固醇药物治疗。2例(02％2接受了高剂量皮质类固醇(240mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为5833mg(范围:/80.0-66.7)，中位给药持续时间为2.4个月(范围:0.1-4.7)。64.3％(18/28)的患者病情缓解，至缓解的相位时间为2.6个月(范围:0-16.5月)。免疫相关性顾腺炎在接受本品治疗的患者中，共13例(13％)发生免疫相关性淀粉酶升高或脂肪酶升高，无免疫相关性胰腺炎发生。其中脂肪酶升高共10例(1.0％),3级为6例(0.6％)，4级为4例(0.4％)。发生淀粉酶升高共了例(0.3％)，3例均为3级。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间是1.4个月(范围:4-12.3月)，持续的中位时间是1.5个月(范围:0-11月)。均无临床症状，未接受相关治疗。84.6％(11/13)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.5个月(范围:0.6-10.9月), 免疫相关性血小板减少症在接受本品治疗的患者中，共17例(1.7％)发生免疫相关性血小板计数降低，其中3级为12例(1.2％)，4级为5例(0.59％)。至血小板计数降低发生的中位时间是4.1个月(范围:4-11.6月)，持续的中位时间是0.9个月(范围:0-8月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，3例(0.3％)患者暂停本品治疗。52.9％(9/17)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围:0.1-8.3*月)。兔疫相关性心肌炎在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生免疫相关性心肌炎,其中1级为2例(0.2％)，5级为1例<0.1％)。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月(范围:0.3-1.5月)，持续的中位时间是0.9个月(范围:0-1月)。1例受试者接受了高剂量皮质类固醇激素的治疗，100mg/E,治疗持续0.03月。33.3％(1/3)的患者病情缓解，至缀解的中位时间为1.4个月(范围:0.1*14月)。其他本品已观察到的免疫相关不良反应在接受本品治疗后，报道的其他免疫相关不良反应如下(各项免疫性相关不良反应均只发生了1例(0.1％)); 感染及侵染类疾病:结膜炎(2级)、脾脓肿(3级)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌炎(2级)胃肠系统疾病:口腔黏膜炎(3级)眼器官疾病:光电性结膜炎(3级) 其他问类产品报道的免疫相关不良反应其他抗PD-1/PD-LI抗体报导的(S1％)免疫相关性不良反应如下:血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征;心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死; 眼器官疾病:伏格特小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎; 免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病: 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍; 各类神经系统疾病:脑炎.脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹); 皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯约翰逊综合征(Stgvens-Johnsonsyndrome,SJS>、中毒性表皮坏死松解症(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)、类天疱疮，银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎;3205 血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性环死性淋巴统炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。输液反应在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为0.5％(5/986)，其中2级为3例，3级为2例。2例患者接受了高剂量皮质类固醇(1例为66mg等效剂量泼尼松，另1例为132mg等效剂量泼尼松)，5例患者病情均获得缓解，至缓解的中位时间是0.1个月(范围:0.0-1.8月)。免疫原性所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响,因此应慎重比较不同产品的ADA发生率, 在接受卡瑞利珠单抗每2周1次，Imng/kg(13例)、3mg/kg(12例)、10mghkg(12例)、60mg(24例)、200mg(35例)、400mg(21例)等不同剂量治疗的共117例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进--步确证血清中抗药抗体和抗体滴度,再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体，17例(14.5％)患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，1例(0.9％)患者检出中和抗体活性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。 

【禁忌】

对活性成份或(成份)所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 

【注意事项】

反应性毛细血管增生症反应性毛细i管增生症，大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔钻膜、鼻腔黏膜以及眼险结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径s2mm,随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或喑红,需观察临床症状和体征，可参照以下分级标准和治疗建议进行处理: *分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿, *研究中未发生4级危及生命和5级死亡不良事件。当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系主管医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗休具有胚胎胎儿毒性(参见(药理毒理])。已知lgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4,本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳眼养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。 避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后-次用药后2个月内采取有效避孕措施。生育力尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 

【儿童用药】

尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。 

【老年用药】

本品吕前临床试验#>65岁老年患者占所有患者数的14.0％，老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为98.6％和96.7％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为36.1％和37.％、导致暂停给药的不良反应发生率分别为14.5％和119.1％、导致水久停药的不良反应为4.3％和7.0％，临床研究中没有对老年惠者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 

【药物相互作用】

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考急其干扰本品药效学活性可能性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见(注意事项》)。 

【药物过量】

本品在临求研究中应用的最高剂量为10mg/kg,尚未报告过药物过量的病例。着出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。 

【临床试验】

详见说明书。

【药理毒理】

药理作用 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-LI和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-I活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2具有弱结合，KD为714nM;卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。毒性研究遗传毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴I个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-LI通路的主要功能之-。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-LI信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变I正常免疫应答的风险。致癌性:尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性:文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加-些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 

【药代动力学】

一项I期研究评估了使用不同剂量(Img/kg、3mg/kg、10mg/kg、200mg/次)的共计49例中国晚期实体瘤患者中卡瑞利珠单抗的药代动力学，结果显示单次给予本品后，在1-10mg/kg剂量范围内卡瑞利珠单抗的体内暴露量(峰浓度和药时曲线下面积)随给药剂量增加而增大。多次给药(每2周1次)后，第4周期第15天时根据Cmx计算的平均稳态當积比在.11-1.35之间。吸收本品采用静脉输注方式给药，晚期实体瘤患者(n=12),单次给药200mg后卡瑞利珠单抗的中位达峰时间(Tmax)为2.50小时(范围:0.55-6.50小时)。分布晚期实体瘤患者(n=12)单次给药200mg后卡瑞利珠单抗的平均分布容积(±SD)为3.82±0.89L。消除, 晚期实体瘤患者(n=12)单次给药,200mg后卡瑞利珠单抗的平均清除率(±SD)为0.022±0.009L/h，平均半衰期(±SD)为5.50±1.67天。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。肾损害本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。肝损害本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。 

【贮藏】

于2-8℃避光保存和运输。请勿冷冻。 

【包装】

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶装，200mg/瓶x1瓶/盒。 

【有效期】

自生产之日起，有效期24个月。 

【执行标准】

YBS00242019。 

【批准文号】

国药准字S20190027. 

【生产企业】

企业名称:苏州盛迪亚生物医药有限公司

生产地址:苏州工业园区凤里街350号  邮政编码:215024 

核准日期

2019年05月29日