警示语

致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞 致畸风险 妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系。 血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少） 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子。 深静脉血栓和肺栓塞 对于接受本品与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使出现深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。建议患者和医生密切注意血栓的症状和体征。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。暂不知使用本品时同时预防性地使用抗凝或抗血小板药物是否会降低发生静脉血栓的可能性。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采用预防措施。

药品名称

通用名称：来那度胺胶囊
英文名称：Lenalidomidecapsules
汉语拼音：Lainadu’anJiaonang

成份

本品主要成份为：来那度胺。 化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮 化学结构式： 分子式：C13H13N3O3 分子量：259.3

性状

本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。

适应症

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。 本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

规格

25mg

用法用量

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。 若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板计数<50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，或患者的血小板计数<30×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，则不得开始本品的治疗。 推荐剂量 本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表2）。 表1：按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量 1.肾功能正常至轻度肾功能不全（肌酐清除率≥60mL/min） 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服25mg/日。 2.中度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min） 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服10mg/日。 3.重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析） 来那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治疗3周。 4.重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min，需要透析） 终末期肾病（ESRD）。 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服5mg/日。透析治疗当日，应透析结束后口服。 a根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率 b如果患者可耐受10mg来那度胺剂量，且未发生药物毒性，则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg。请参见表3中度肾功能不全患者的剂量下调步骤和表4重度肾功能不全患者的剂量下调步骤。 表2：按照年龄确定地塞米松的起始剂量 年龄≤75岁 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。 年龄>75岁 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。 本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。 对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐剂量调整 在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下: 表3：来那度胺剂量下调步骤（每日给药方案） 剂量水平每28天周期中第1～21天的来那度胺剂量 起始剂量第1～21天，25mg/天 剂量下调水平-1第1～21天，20mg/天 剂量下调水平-2第1～21天，15mg/天 剂量下调水平-3第1～21天，10mg/天 剂量下调水平-4第1～21天，5mg/天 应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平（即，起始剂量水平为15mg[剂量下调水平-2]，则应降至10mg[剂量下调水平-3]）。 以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用，当患者出现下述某种3或4级的毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平（最高可至起始剂量）。 血小板计数 血小板减少时的推荐剂量调整 当血小板计数推荐疗程 1.首次降至<25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。 2.恢复到≥25x109/L时，在下一周期恢复治疗时，可按剂量下调水平-1重新开始本品治疗。 3.此后每当降至<25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。 4.恢复到≥25x109/L时，可以按下一个更低的剂量水平（剂量下调水平-2或-3）重新开始本品每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。 中性粒细胞绝对计数（ANC） 中性粒细胞减少时的推荐剂量调整 当中性粒细胞推荐疗程 1.首次降至<0.5x109/L时，暂停本品治疗，每周检查一次全血细胞计数。 2.恢复到≥0.5x109/L且中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性时，如果该事件发生在某治疗周期前15天并已得到了改善，则在本品停用7天后，即可按起始剂量重新开始本品每日一次的治疗。如果该事件发生在某治疗周期中的第15天之后，则至少在该28天周期中余下的日期内暂停给药。 3.恢复到≥0.5x109/L，但除中性粒细胞减少外还观察到了其它剂量依赖性血液学毒性时，可以按剂量下调水平-1重新开始本品每日一次的治疗。 4.此后每当降至<0.5x109/L时，暂停本品治疗。 5.恢复到≥0.5x109/L时，可以按下一个更低剂量水平（剂量下调水平-1、-2或-3）重新开始本品每日一次的治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应 如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停治疗，待医生判断其毒性反应缓解至≤2级时，再按低一级的剂量水平重新开始治疗。 其它特殊警告和用药注意事项 血液学毒性 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。 来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。 深静脉血栓栓塞和肺栓塞使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。 合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。 建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。 如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。 心肌梗死 接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。 过敏反应 曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS） 和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。 肿瘤溶解综合征 曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。 燃瘤反应（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。 第二原发肿瘤 在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。 在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。 重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的剂量调整肝功能不全患者的用药

不良反应

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-020） 在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性III期研究（MM-020）中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松（Rd）给药，两组的给药持续时间不同（一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组；N=532]，另一组给药18个周期（每28天为一周期）[72周，Rd18组；N=540]）；第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（72周，MPT组；N=541）最长12个周期（每42天为一周期）。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周（范围0.7~246.7周）或18.4个月（0.16~56.7个月）。 总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率（56％）相比，Rd持续组的感染发生率最高（75％）。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。 Rd持续组中，感染（28.8％）是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应；总体上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件（10.7％）是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应；总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染（3.4％）是导致来那度胺停药的最常见不良事件。 除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。 表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。 表4：Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应* 注：多次发生某一不良反应的受试者仅在适当的身体系统/不良反应项下计数一次。 aRd持续组或Rd18组中至少5.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少2.0％的所有治疗中发生的不良反应。 bRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的所有3级/4级治疗中发生的不良反应。 cRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的治疗中发生的严重不良反应。 d基于医学判断，将Rd持续/Rd18组的已知不良反应首选术语归入血液和淋巴系统疾病身体系统，并作为严重不良反应予以报告。 e脚注“a”不适用 f脚注“b”不适用 @-至少一例结局为死亡的不良反应 ％-至少一例危及生命的不良反应，（如果事件的结局是死亡，则归入死亡病例）。 概括性不良反应： 腹痛：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛 肺炎：肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎 败血症：败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症 皮疹：皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹 深静脉血栓：深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓 2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-009和MM-010） 在2项关键性、安慰剂对照的III期临床研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4个每28天的周期中，每个周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。 所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353例）或安慰剂/地塞米松（350例）给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7％）低于安慰剂/地塞米松组（70.4％）。 来那度胺/地塞米松组有325名（92％）患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名（82％）。 最严重的不良反应包括： 静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）（见[注意事项]）； 4级中性粒细胞减少（见[注意事项]）。 最常见的不良反应为：疲乏（43.9％），中性粒细胞减少（42.2％），便秘（40.5％），腹泻（38.5％），肌肉痉挛（33.4％），贫血（31.4％），血小板减少（21.5％），和皮疹（21.2％）。 在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例（76％）患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例（57％）。在这些有过一次暂停用药（包括有过剂量下调）的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。 表5：发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应 表6：发生率≥2％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的3/4级不良反应 表7：发生率≥1％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的严重不良反应 上述表5、6和7： @至少有一例导致致命性结果的药物不良反应。 ％至少有一例被认为是可危及生命的药物不良反应（如果事件的结果是死亡，则归入死亡病例）。 患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。 3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结（MM-021） 在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究（MM-021），来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。 表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。 在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69（34.7％）例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29（14.6％）例在中断给药后进行了剂量下调。 最常见3/4级不良事件是：-贫血-中性粒细胞计数减少 最常见不良事件为贫血（121/199受试者，60.8％）、中性粒细胞计数减少（82/199受试者，41.2％）、中性粒细胞减少（71/199受试者，35.7％）和白细胞计数减少（66/199受试者，33.2％）。 表8：发生率≥5％的不良事件 AE=不良事件； a按安全性人群发生不良事件频率降序排列。 b按系统器官分类发生不良事件频率降序排列。 最常见的3级/4级不良事件为贫血（52/199，26.1％）和中性粒细胞减少（50/199，25.1％），其次是血小板减少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白细胞减少（19/199，9.5％）和中性粒细胞计数减少（17/199，8.5％）。 表9：发生率≥2％的3级或4级不良事件 CTCAE=不良事件常用术语标准；NCI=美国国家癌症研究所。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群3/4级AE发生频率降序排列。 c按系统器官分类发生3/4级AE频率降序排列。 表10按身体系统/不良反应总结了治疗中发生严重不良事件的频率。 表10：严重不良事件总结 SAE=严重不良事件。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群各系统器官分类发生严重不良事件频率降序排列。 4.静脉血栓栓塞 深静脉血栓和肺栓塞（见[注意事项]）来那度胺治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件（VTE[DVT和PE]）和动脉血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。 在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓（DVT）报告为严重药物不良反应（7.4％）或重度药物不良反应（8.2％）的比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为3.1％和3.4％）。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的DVT不良反应（所有级别）比例分别为10.3％、7.2％、4.1％，DVT严重不良反应比例分别为3.6％、2.0％、1.7％，3级/4级DVT不良反应比例分别为5.6％、3.7％、2.8％。Rd持续与Rd18组由于DVT不良反应停药和剂量下调的比例相近（均＜1％）。Rd持续和Rd18组由于DVT不良反应而暂停来那度胺治疗的比例相近，分别为2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，对于曾接受过至少一种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应（3.7％）或3/4级不良反应（4.0％），该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组（0.9％）（严重不良反应或3/4级不良反应）。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的PE不良反应（所有级别，分别为：3.9％、3.3％和4.3％）、PE严重不良反应（分别为3.8％、2.8％和3.7％）以及PE3级/4级不良反应（分别为3.8％、3.0％和3.7％）的比例相近。来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应（1.7％）或重度药物不良反应（1.7％）的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为0.6％和0.6％）。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死（包括急性）而停药的比例为0.8％，而安慰剂/地塞米松组为0。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的心肌梗死（包括急性）不良反应（所有级别）的比例分别为2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）严重不良反应的比例分别为2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）重度不良反应的比例分别为1.9％、0.6％、0.9％。 来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中（CVA）比例分别为2.3％和2.0％，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为0.9％和0.9％。来那度胺/地塞米松组中因卒中（CVA）导致停药的比例为1.4％，而安慰剂/地塞米松组为0.3％。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的CVA不良反应（所有级别）的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，CVA严重不良反应的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反应CVA的比例分别为0.6％、0.6％、0.2％。 [*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM–021的临床研究报告，199例患者中，观察到1例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。] 5.其它不良反应 在MM-009和MM-010研究中，还报告了上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括： 血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血 心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛 内分泌疾病：多毛症 眼科疾病：失明、高眼压 胃肠道疾病：胃肠道出血、舌痛 全身性疾病和给药部位反应：不适 检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高 神经系统疾病：脑缺血 精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏 生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍 呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑 皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着 6.上市后经验 来那度胺全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。（见[注意事项]） 皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS） 免疫系统疾病：血管性水肿，急性移植物抗宿主病（在异体造血干细胞移植之后），实体器官移植排斥反应 良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：肿瘤溶解综合征、燃瘤反应 呼吸、胸廓和纵隔疾病：肺炎 肝胆疾病：肝功能衰竭（包括死亡事件）、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。 感染和传染：病毒再活化（例如乙型肝炎病毒和带状疱疹） 内分泌疾病：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进

禁忌

-孕妇。 -未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]） -对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

注意事项

妊娠警告 来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。 为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。 该风险管理计划（RMP）有以下强制要求： 针对处方医生与患者的培训信息 有控制的药物发放系统 Celgene公司对RMP有效性的随访评估 该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群： -有怀孕可能的女性（WCBP） -无怀孕可能的女性 -男性 为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。 要求所有的患者都必须履行Celgene公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。 无怀孕可能的女性判定标准 下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。 -已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。 -女性已自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少连续24个月（即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经)。 如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。 咨询 有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件： -患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。 -患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间以及治疗结束后4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。 -即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。 -患者应有能力遵循有效的避孕措施。 -患者已被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。 -患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。 -患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。 -患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。 对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件： -知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。 -知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套。 针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保： -患者遵循Celgene公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。 -患者声明同意前述的所有条件。 避孕 在开始治疗前4周、整个治疗期间以及治疗结束后4周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方 法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训 的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。 以下是适当的避孕方法示例： 高效避孕方法 宫内节育器（IUD） -激素（激素埋植剂，左炔诺孕酮宫内释放系统（IUS），长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素-仅片剂，如去氧孕烯） -输卵管结扎 配偶输精管结扎 有效避孕方法 -男用安全套 -女用避孕隔膜 -宫颈帽 采用激素方法避孕，应在本品治疗前4周开始使用。 由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见[药物相互作用]）。 如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的4～6周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见[药物相互作用]）。 埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。 一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。 妊娠检测 根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测， 要求检测的灵敏度至少为25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应 在开出处方后的7天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。 开始治疗之前应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少4周后，第一次检测须在开始治疗前10～14天进行；第二次检测须在开始治疗前的24小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。 随访和治疗结束时应每4周（包括治疗结束后4周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者在来医院领取处方的访视前24小时之内完成。 男性 在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药3天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的4周之内都应使用安全套避孕。男性患者服用本品期间不应捐献精液。 教育材料 为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。 其它特殊警告和用药注意事项 血液学毒性 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。 患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为 0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。 来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。 深静脉血栓栓塞和肺栓塞 使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。（见[不良反应]） 合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。 因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。 建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。 如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。 心肌梗死 接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。 过敏反应 曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。 肿瘤溶解综合征 曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。 燃瘤反应（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。 第二原发肿瘤 在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。 大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。 在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。 甲状腺功能 曾有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告，应考虑对甲状腺功能进行监测。 周围神经病变 来那度胺的结构与沙利度胺相似，己知后者会诱导严重的周围神经病变。因此，不能排除长期使用来那度胺者发生神经毒性的可能性。 乳糖耐受不良 来那度胺胶囊中含有乳糖。对乳糖不能耐受患者，应评估使用本品治疗的风险-效益比。 未使用的胶囊 应告戒患者切勿将本品给予其它人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。 其它注意 在本品治疗期间和停药后1周内，患者不应献血。 对驾驶或操作机器能力的影响 未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。本品可能对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲劳、头晕、嗜睡和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。 心脏电生理： 一项全面QTc研究在60名健康男性受试者中评价了来那度胺对QT间期的影响。使用最大推荐剂量的2倍剂量给药时，来那度胺没有延长QTc间期。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI的最大上限低于10ms。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠（见[禁忌][注意事项]） 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。 在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似（见[药理毒理]）。 因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品（见[禁忌]）。 有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。 在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低；且停药3天后，在精液中未能检出本品（见[药代动力学]）。为慎重起见并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕。 哺乳期妇女 尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。

儿童用药

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0～17岁患者中使用。

老年用药

在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中，患者的年龄最高为86岁。 在MM-009和MM-010研究中接受本品治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

药物相互作用

对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物（如激素替代治疗）可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用（见[注意事项]和[不良反应]）。 口服避孕药 尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中，发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此，预计单用来那度胺不会发生药效降低（包括激素类避孕药的药效）的诱导作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕（见[注意事项]）。 华法林 合用多次剂量来那度胺（10mg）对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用（与地塞米松合并用药时）中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。 建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）。 地高辛 在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛（0.5mg，单剂量）的血浆暴露量可升高14％（90％CI0.52％~28.2％）。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化（如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松）而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。 他汀类药物 来那度胺合用他汀类药物时，会增加横纹肌溶解的风险，可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。 地塞米松 来那度胺多次给药（25mg/日）时，单次或多次合用地塞米松（40mg/日）对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。 与P-gp抑制剂的相互作用 在体外来那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁（600mg，每日两次）或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司（25mg）对来那度胺（25mg）的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。

药物过量

尽管在剂量范围探索研究中部分患者的服药剂量高达150mg，同时在单剂量研究中部分患者的服药剂量高达400mg；但在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。这些研究中的剂量限制性毒性基本都是血液学方面的毒性。如果发生药物过量，建议采用支持治疗。

临床试验

1.MM-009和MM-010研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究（研究MM-009和MM-010）来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象，对来那度胺+口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中，要求入组患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥75,000/mm3，血清肌酐≤2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0x倍正常值上限，血清直接胆红素≤2.0mg/dL。 在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg来那度胺，而在第22～28天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每28天周期的第1～28天口服安慰剂胶囊，每天一粒。两组患者均在最初的4个28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。 在完成前4个周期之后，将地塞米松的剂量减为在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在这两个研究中，治疗均持续进行直至出现疾病进展。在这两个研究中，允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到15mg/日、10mg/日和5mg/日。 表11总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。 表11：基线人口学特征与疾病相关特征–研究MM-009和MM-010这两项研究的主要疗效终点是至疾病进展时间（TTP）。TTP定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。 这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂/地塞米松治疗组相比，接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究MM-009中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是39.4个月（95％CI：32.9,47.4），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是31.6个月（95％CI：72524.1,40.9），风险比为0.79（95％CI：0.61～1.03）。在研究MM-010中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是37.5个月（95％CI：29.9,46.6），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是30.8个月（95％CI：23.5,40.3），风险比为0.86（95％CI：0.65～1.14）。 2.MM-021研究中复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结一项在中国开展的多中心、单组、开放性II期临床试验（MM-021），旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案（Rd）对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了199例患者，其中前11例患者还入组了药代动力学（PK）试验。 本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥30,000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，或血小板计数≥50,000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×正常范围上限（ULN），血清直接胆红素≤2.0mg/dL。所有患者采用Rd方案（第1至21天每日给予来那度胺，在第1、8、15和22天给予地塞米松）治疗，28天为一个周期，直至疾病进展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄（≤75岁或>75岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。 至疾病进展时间（月）受试者比例来那度胺：在第1～21天，口服来那度胺，每日一次，28天为一个周期。 在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值≥60mL/min的患者，来那度胺起始剂量为25mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<60mL/min，但≥30mL/min的患者，来那度胺起始剂量为10mg/日，可耐受10mg/日来那度胺2个周期，且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至15mg/日。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<30mL/min的患者，来那度胺起始剂量为15mg，第1～21天隔日一次，28天为一个周期。地塞米松：在第1、815和22天，每日一次口服地塞米松，28天为一个周期。入组当日年龄≤75岁的患者，地塞米松的起始剂量为40mg。入组当日年龄>75岁的患者，地塞米松的起始剂量为20mg。数据分析时，所有入组患者已完成了至少6个周期的研究治疗或因任何原因停止治疗——骨髓瘤疾病疗效评估的重要标准。根据研究者对疾病缓解情况的评估对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。缓解类型评定采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）标准，疾病进展评定则采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准和EBMT标准。 表13：基线人口学特征与疾病相关特征–研究MM-021CLcr=肌酐清除率；ECOG=东部肿瘤协作组；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治疗；Max=最大值；Min=最小值；SDev=标准差该研究的主要终点是总最佳缓解率（ORR），其定义为部分缓解（PR）或PR以上的缓解。在意向性治疗（ITT）人群199例患者中，12例患者未进行基线后评价，因此，有效性评价人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者达到完全缓解（CR），86例（46.0％）患者达到部分缓解（PR）。总之，EE中一半以上的患者（53.5％）均有缓解。 表14：基于研究者评估的缓解率总结，基于最佳疗效评估（有效性评价人群）

药理毒理

药理作用 来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34XxX造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。来那度胺可直接连接至CullinringE3泛素连接酶复合体的组成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸（DNA）损伤结合蛋白（DDB1）、cullin4（CUL4）和cullins1调节子（Roc1）]。来那度胺存在时，cereblon与其底物蛋白——淋巴转录因子Aiolos和Ikaros相结合，致使其泛素化后降解，从而产生细胞毒性和免疫调节作用。 毒理研究 一般毒理：大鼠连续26周经口给予来那度胺75、150、300mg/kg/天，3个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于75mg/kg/天（按AUC计算，约为人每天用量的25倍以上）。猴连续20周经口给予来那度胺4、6mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续1年经口给予来那度胺1、2mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。 遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25mg的暴露量的0.17倍；妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量20倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量200倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。 在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。 与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。 妊娠兔从妊娠第7天至妊娠第20天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的20-40％。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。

药代动力学

吸收 健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5～1.5小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度(Cmax)和药浆浓度时间曲线下面积(AUC)均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56％和44％。 健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致AUC下降约20％，Cmax下降50％。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药时并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。 分布 在体外，14C-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为23％和29％。健康受试者服用来那度胺25mg/日后，可在精液中检测出来那度胺（含量低于服用剂量的0.01％），停药3天后，在精液中未能检出本品（见[注意事项]）。 代谢和排泄 体外研究表明来那度胺不是肝脏代谢酶的底物。来那度胺原型药物是人体内循环中的主要成分。已鉴定出来的2种代谢产物为5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺，每种代谢产物的浓度都低于循环中原型药物水平的5％。 在给健康受试者单剂量口服给予[14C]-来那度胺（25mg）后，约90％和4％的放射性剂量分别从尿液和粪便中清除。约82％放射性剂量是未经代谢的来那度胺原药形式，并几乎全部通过尿路排泄。5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺分别占排泄剂量的4.59％和1.83％。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。 在推荐的剂量范围内（5～25mg/日），健康受试者和多发性骨髓瘤患者的血浆半衰期大约分别为3小时和3～5小时。 特殊人群 儿科患者 暂无18岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。 老年患者 尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从39岁到85岁的患者，结果表明年龄不影响来那度胺在体内的分布。 肾功能不全患者 在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中，5例轻度肾功能不全患者（CLcr56～74mL/min），6例中度肾功能不全患者（CLcr33～46mL/min），6例严重肾功能不全患者（CLcr17～29mL/min）和6例需要透析的终末期肾病患者均接受25mg来那度胺单次口服给药。对照组是7例年龄相仿、肾功能正常（CLcr83～145mL/min）的健康受试者，也接受25mg来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了3倍，而其总清除率比健康受试者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延长了约4.5倍，其总清除率比健康受试者降低了80％。肾功能不全患者经过4小时透析后可以清除体内大约30％的药物。 对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见[用法用量]。 肝功能不全患者 群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤（N=16、总胆红素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN）的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。 其它影响药代动力学的因素 群体药代动力学分析表明，体重（33～135公斤）、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。 中国多发性骨髓瘤患者药代动力学 对接受每天25mg剂量来那度胺的11名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约1小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值，平均终末半衰期约为3小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平（Cmax和AUC）与从白种人患者中获得的历史数据相近。

贮藏

密封，常温（10~30°C）保存。

包装

口服固体药用高密度聚乙烯瓶，21粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

24个月。

执行标准

YBH07482020

批准文号

国药准字H20170009

生产企业

企业名称：北京双鹭药业股份有限公司
生产地址：北京市昌平区科技园区利祥路2号

 

警示语

致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞 致畸风险 妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系。 血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少） 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子。 深静脉血栓和肺栓塞 对于接受本品与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使出现深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。建议患者和医生密切注意血栓的症状和体征。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。暂不知使用本品时同时预防性地使用抗凝或抗血小板药物是否会降低发生静脉血栓的可能性。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采用预防措施。

药品名称

通用名称：来那度胺胶囊
英文名称：Lenalidomidecapsules
汉语拼音：Lainadu’anJiaonang

成份

本品主要成份为：来那度胺。 化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮 化学结构式： 分子式：C13H13N3O3 分子量：259.3

性状

本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。

适应症

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。 本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

规格

25mg

用法用量

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。 若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板计数<50×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，或患者的血小板计数<30×109/L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，则不得开始本品的治疗。 推荐剂量 本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表2）。 表1：按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量 1.肾功能正常至轻度肾功能不全（肌酐清除率≥60mL/min） 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服25mg/日。 2.中度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min） 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服10mg/日。 3.重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析） 来那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治疗3周。 4.重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min，需要透析） 终末期肾病（ESRD）。 来那度胺：每28天周期第1～21天，口服5mg/日。透析治疗当日，应透析结束后口服。 a根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率 b如果患者可耐受10mg来那度胺剂量，且未发生药物毒性，则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg。请参见表3中度肾功能不全患者的剂量下调步骤和表4重度肾功能不全患者的剂量下调步骤。 表2：按照年龄确定地塞米松的起始剂量 年龄≤75岁 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。 年龄>75岁 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。 本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。 对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐剂量调整 在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下: 表3：来那度胺剂量下调步骤（每日给药方案） 剂量水平每28天周期中第1～21天的来那度胺剂量 起始剂量第1～21天，25mg/天 剂量下调水平-1第1～21天，20mg/天 剂量下调水平-2第1～21天，15mg/天 剂量下调水平-3第1～21天，10mg/天 剂量下调水平-4第1～21天，5mg/天 应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平（即，起始剂量水平为15mg[剂量下调水平-2]，则应降至10mg[剂量下调水平-3]）。 以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用，当患者出现下述某种3或4级的毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平（最高可至起始剂量）。 血小板计数 血小板减少时的推荐剂量调整 当血小板计数推荐疗程 1.首次降至<25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。 2.恢复到≥25x109/L时，在下一周期恢复治疗时，可按剂量下调水平-1重新开始本品治疗。 3.此后每当降至<25x109/L时，暂停本品治疗，直至血小板计数恢复到≥25x109/L。 4.恢复到≥25x109/L时，可以按下一个更低的剂量水平（剂量下调水平-2或-3）重新开始本品每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。 中性粒细胞绝对计数（ANC） 中性粒细胞减少时的推荐剂量调整 当中性粒细胞推荐疗程 1.首次降至<0.5x109/L时，暂停本品治疗，每周检查一次全血细胞计数。 2.恢复到≥0.5x109/L且中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性时，如果该事件发生在某治疗周期前15天并已得到了改善，则在本品停用7天后，即可按起始剂量重新开始本品每日一次的治疗。如果该事件发生在某治疗周期中的第15天之后，则至少在该28天周期中余下的日期内暂停给药。 3.恢复到≥0.5x109/L，但除中性粒细胞减少外还观察到了其它剂量依赖性血液学毒性时，可以按剂量下调水平-1重新开始本品每日一次的治疗。 4.此后每当降至<0.5x109/L时，暂停本品治疗。 5.恢复到≥0.5x109/L时，可以按下一个更低剂量水平（剂量下调水平-1、-2或-3）重新开始本品每日一次的治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应 如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停治疗，待医生判断其毒性反应缓解至≤2级时，再按低一级的剂量水平重新开始治疗。 其它特殊警告和用药注意事项 血液学毒性 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。 来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。 深静脉血栓栓塞和肺栓塞使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。 合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。 建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。 如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。 心肌梗死 接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。 过敏反应 曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS） 和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。 肿瘤溶解综合征 曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。 燃瘤反应（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。 第二原发肿瘤 在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。 在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。 重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的剂量调整肝功能不全患者的用药

不良反应

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-020） 在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性III期研究（MM-020）中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松（Rd）给药，两组的给药持续时间不同（一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组；N=532]，另一组给药18个周期（每28天为一周期）[72周，Rd18组；N=540]）；第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（72周，MPT组；N=541）最长12个周期（每42天为一周期）。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周（范围0.7~246.7周）或18.4个月（0.16~56.7个月）。 总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率（56％）相比，Rd持续组的感染发生率最高（75％）。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。 Rd持续组中，感染（28.8％）是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应；总体上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件（10.7％）是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应；总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染（3.4％）是导致来那度胺停药的最常见不良事件。 除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。 表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。 表4：Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应* 注：多次发生某一不良反应的受试者仅在适当的身体系统/不良反应项下计数一次。 aRd持续组或Rd18组中至少5.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少2.0％的所有治疗中发生的不良反应。 bRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的所有3级/4级治疗中发生的不良反应。 cRd持续组或Rd18组中至少1.0％受试者发生，且Rd持续或Rd18组中的发生率均比MPT组高至少1.0％的治疗中发生的严重不良反应。 d基于医学判断，将Rd持续/Rd18组的已知不良反应首选术语归入血液和淋巴系统疾病身体系统，并作为严重不良反应予以报告。 e脚注“a”不适用 f脚注“b”不适用 @-至少一例结局为死亡的不良反应 ％-至少一例危及生命的不良反应，（如果事件的结局是死亡，则归入死亡病例）。 概括性不良反应： 腹痛：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛 肺炎：肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎 败血症：败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症 皮疹：皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹 深静脉血栓：深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓 2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结（MM-009和MM-010） 在2项关键性、安慰剂对照的III期临床研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4个每28天的周期中，每个周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。 所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353例）或安慰剂/地塞米松（350例）给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7％）低于安慰剂/地塞米松组（70.4％）。 来那度胺/地塞米松组有325名（92％）患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名（82％）。 最严重的不良反应包括： 静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）（见[注意事项]）； 4级中性粒细胞减少（见[注意事项]）。 最常见的不良反应为：疲乏（43.9％），中性粒细胞减少（42.2％），便秘（40.5％），腹泻（38.5％），肌肉痉挛（33.4％），贫血（31.4％），血小板减少（21.5％），和皮疹（21.2％）。 在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例（76％）患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例（57％）。在这些有过一次暂停用药（包括有过剂量下调）的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。 表5：发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应 表6：发生率≥2％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的3/4级不良反应 表7：发生率≥1％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥1％的严重不良反应 上述表5、6和7： @至少有一例导致致命性结果的药物不良反应。 ％至少有一例被认为是可危及生命的药物不良反应（如果事件的结果是死亡，则归入死亡病例）。 患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。 3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结（MM-021） 在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究（MM-021），来那度胺的剂量为：每28天周期中的第1～21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。 表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。 在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69（34.7％）例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29（14.6％）例在中断给药后进行了剂量下调。 最常见3/4级不良事件是：-贫血-中性粒细胞计数减少 最常见不良事件为贫血（121/199受试者，60.8％）、中性粒细胞计数减少（82/199受试者，41.2％）、中性粒细胞减少（71/199受试者，35.7％）和白细胞计数减少（66/199受试者，33.2％）。 表8：发生率≥5％的不良事件 AE=不良事件； a按安全性人群发生不良事件频率降序排列。 b按系统器官分类发生不良事件频率降序排列。 最常见的3级/4级不良事件为贫血（52/199，26.1％）和中性粒细胞减少（50/199，25.1％），其次是血小板减少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白细胞减少（19/199，9.5％）和中性粒细胞计数减少（17/199，8.5％）。 表9：发生率≥2％的3级或4级不良事件 CTCAE=不良事件常用术语标准；NCI=美国国家癌症研究所。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群3/4级AE发生频率降序排列。 c按系统器官分类发生3/4级AE频率降序排列。 表10按身体系统/不良反应总结了治疗中发生严重不良事件的频率。 表10：严重不良事件总结 SAE=严重不良事件。 a至少服用1剂研究药物（来那度胺或地塞米松）的所有入选受试者。 b按安全性人群各系统器官分类发生严重不良事件频率降序排列。 4.静脉血栓栓塞 深静脉血栓和肺栓塞（见[注意事项]）来那度胺治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件（VTE[DVT和PE]）和动脉血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。 在曾接受过至少一种疗法的患者的两项研究（MM-009和MM-010）中，来那度胺/地塞米松组深静脉血栓（DVT）报告为严重药物不良反应（7.4％）或重度药物不良反应（8.2％）的比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为3.1％和3.4％）。两组之间由于深静脉血栓而停药的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的DVT不良反应（所有级别）比例分别为10.3％、7.2％、4.1％，DVT严重不良反应比例分别为3.6％、2.0％、1.7％，3级/4级DVT不良反应比例分别为5.6％、3.7％、2.8％。Rd持续与Rd18组由于DVT不良反应停药和剂量下调的比例相近（均＜1％）。Rd持续和Rd18组由于DVT不良反应而暂停来那度胺治疗的比例相近，分别为2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，对于曾接受过至少一种疗法的受试者，来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应（3.7％）或3/4级不良反应（4.0％），该不良反应的比例高于安慰剂/地塞米松组（0.9％）（严重不良反应或3/4级不良反应）。两组之间由于肺栓塞而停药的比例相近。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的PE不良反应（所有级别，分别为：3.9％、3.3％和4.3％）、PE严重不良反应（分别为3.8％、2.8％和3.7％）以及PE3级/4级不良反应（分别为3.8％、3.0％和3.7％）的比例相近。来那度胺/地塞米松组中，报告为严重药物不良反应（1.7％）或重度药物不良反应（1.7％）的心肌梗死比例高于安慰剂/地塞米松组（分别为0.6％和0.6％）。来那度胺/地塞米松组中因心肌梗死（包括急性）而停药的比例为0.8％，而安慰剂/地塞米松组为0。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的心肌梗死（包括急性）不良反应（所有级别）的比例分别为2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）严重不良反应的比例分别为2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）重度不良反应的比例分别为1.9％、0.6％、0.9％。 来那度胺/地塞米松组中，作为严重药物不良反应或重度不良反应报告的卒中（CVA）比例分别为2.3％和2.0％，而安慰剂/地塞米松组的相应比例分别为0.9％和0.9％。来那度胺/地塞米松组中因卒中（CVA）导致停药的比例为1.4％，而安慰剂/地塞米松组为0.3％。在MM-020研究中，Rd持续、Rd18和MPT组的CVA不良反应（所有级别）的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，CVA严重不良反应的比例分别为0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反应CVA的比例分别为0.6％、0.6％、0.2％。 [*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM–021的临床研究报告，199例患者中，观察到1例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。] 5.其它不良反应 在MM-009和MM-010研究中，还报告了上文未列出但发生率≥1％且发生率比安慰组高出至少两倍的药物不良反应，包括： 血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血 心脏疾病：心动过缓、心肌梗塞、心绞痛 内分泌疾病：多毛症 眼科疾病：失明、高眼压 胃肠道疾病：胃肠道出血、舌痛 全身性疾病和给药部位反应：不适 检查：肝功能检查异常、谷丙转氨酶升高 神经系统疾病：脑缺血 精神疾病：情绪波动、幻觉、性欲缺乏 生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍 呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：咳嗽、声音嘶哑 皮肤和皮下组织疾病：皮疹、皮肤色素过度沉着 6.上市后经验 来那度胺全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。（见[注意事项]） 皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS） 免疫系统疾病：血管性水肿，急性移植物抗宿主病（在异体造血干细胞移植之后），实体器官移植排斥反应 良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：肿瘤溶解综合征、燃瘤反应 呼吸、胸廓和纵隔疾病：肺炎 肝胆疾病：肝功能衰竭（包括死亡事件）、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。 感染和传染：病毒再活化（例如乙型肝炎病毒和带状疱疹） 内分泌疾病：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进

禁忌

-孕妇。 -未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]） -对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

注意事项

妊娠警告 来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。 为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。 该风险管理计划（RMP）有以下强制要求： 针对处方医生与患者的培训信息 有控制的药物发放系统 Celgene公司对RMP有效性的随访评估 该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群： -有怀孕可能的女性（WCBP） -无怀孕可能的女性 -男性 为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。 要求所有的患者都必须履行Celgene公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。 无怀孕可能的女性判定标准 下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。 -已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。 -女性已自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少连续24个月（即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经)。 如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。 咨询 有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件： -患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。 -患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间以及治疗结束后4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。 -即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。 -患者应有能力遵循有效的避孕措施。 -患者已被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。 -患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。 -患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。 -患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。 对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件： -知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。 -知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套。 针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保： -患者遵循Celgene公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。 -患者声明同意前述的所有条件。 避孕 在开始治疗前4周、整个治疗期间以及治疗结束后4周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方 法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训 的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。 以下是适当的避孕方法示例： 高效避孕方法 宫内节育器（IUD） -激素（激素埋植剂，左炔诺孕酮宫内释放系统（IUS），长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素-仅片剂，如去氧孕烯） -输卵管结扎 配偶输精管结扎 有效避孕方法 -男用安全套 -女用避孕隔膜 -宫颈帽 采用激素方法避孕，应在本品治疗前4周开始使用。 由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见[药物相互作用]）。 如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的4～6周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见[药物相互作用]）。 埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。 一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。 妊娠检测 根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测， 要求检测的灵敏度至少为25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应 在开出处方后的7天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。 开始治疗之前应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少4周后，第一次检测须在开始治疗前10～14天进行；第二次检测须在开始治疗前的24小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。 随访和治疗结束时应每4周（包括治疗结束后4周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者在来医院领取处方的访视前24小时之内完成。 男性 在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药3天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的4周之内都应使用安全套避孕。男性患者服用本品期间不应捐献精液。 教育材料 为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。 其它特殊警告和用药注意事项 血液学毒性 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。 患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见[用法用量]）。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为 0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见[不良反应]）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。 多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见[不良反应]）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见[用法用量]）。 来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。 深静脉血栓栓塞和肺栓塞 使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓和肺栓塞）。在一项临床试验中，在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。（见[不良反应]） 合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。 因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。 建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。 如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。 心肌梗死 接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。 过敏反应 曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）的报道，这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。 肿瘤溶解综合征 曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。 燃瘤反应（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。 第二原发肿瘤 在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。 大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。 在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。 甲状腺功能 曾有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告，应考虑对甲状腺功能进行监测。 周围神经病变 来那度胺的结构与沙利度胺相似，己知后者会诱导严重的周围神经病变。因此，不能排除长期使用来那度胺者发生神经毒性的可能性。 乳糖耐受不良 来那度胺胶囊中含有乳糖。对乳糖不能耐受患者，应评估使用本品治疗的风险-效益比。 未使用的胶囊 应告戒患者切勿将本品给予其它人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。 其它注意 在本品治疗期间和停药后1周内，患者不应献血。 对驾驶或操作机器能力的影响 未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。本品可能对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲劳、头晕、嗜睡和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。 心脏电生理： 一项全面QTc研究在60名健康男性受试者中评价了来那度胺对QT间期的影响。使用最大推荐剂量的2倍剂量给药时，来那度胺没有延长QTc间期。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI的最大上限低于10ms。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠（见[禁忌][注意事项]） 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。 在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似（见[药理毒理]）。 因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品（见[禁忌]）。 有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。 在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低；且停药3天后，在精液中未能检出本品（见[药代动力学]）。为慎重起见并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕。 哺乳期妇女 尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。

儿童用药

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0～17岁患者中使用。

老年用药

在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中，患者的年龄最高为86岁。 在MM-009和MM-010研究中接受本品治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

药物相互作用

对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物（如激素替代治疗）可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用（见[注意事项]和[不良反应]）。 口服避孕药 尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中，发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此，预计单用来那度胺不会发生药效降低（包括激素类避孕药的药效）的诱导作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕（见[注意事项]）。 华法林 合用多次剂量来那度胺（10mg）对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用（与地塞米松合并用药时）中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。 建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）。 地高辛 在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛（0.5mg，单剂量）的血浆暴露量可升高14％（90％CI0.52％~28.2％）。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化（如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松）而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。 他汀类药物 来那度胺合用他汀类药物时，会增加横纹肌溶解的风险，可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。 地塞米松 来那度胺多次给药（25mg/日）时，单次或多次合用地塞米松（40mg/日）对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。 与P-gp抑制剂的相互作用 在体外来那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁（600mg，每日两次）或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司（25mg）对来那度胺（25mg）的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。

药物过量

尽管在剂量范围探索研究中部分患者的服药剂量高达150mg，同时在单剂量研究中部分患者的服药剂量高达400mg；但在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。这些研究中的剂量限制性毒性基本都是血液学方面的毒性。如果发生药物过量，建议采用支持治疗。

临床试验

1.MM-009和MM-010研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究（研究MM-009和MM-010）来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象，对来那度胺+口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中，要求入组患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥75,000/mm3，血清肌酐≤2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0x倍正常值上限，血清直接胆红素≤2.0mg/dL。 在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg来那度胺，而在第22～28天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每28天周期的第1～28天口服安慰剂胶囊，每天一粒。两组患者均在最初的4个28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。 在完成前4个周期之后，将地塞米松的剂量减为在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在这两个研究中，治疗均持续进行直至出现疾病进展。在这两个研究中，允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到15mg/日、10mg/日和5mg/日。 表11总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。 表11：基线人口学特征与疾病相关特征–研究MM-009和MM-010这两项研究的主要疗效终点是至疾病进展时间（TTP）。TTP定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。 这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂/地塞米松治疗组相比，接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究MM-009中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是39.4个月（95％CI：32.9,47.4），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是31.6个月（95％CI：72524.1,40.9），风险比为0.79（95％CI：0.61～1.03）。在研究MM-010中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是37.5个月（95％CI：29.9,46.6），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是30.8个月（95％CI：23.5,40.3），风险比为0.86（95％CI：0.65～1.14）。 2.MM-021研究中复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结一项在中国开展的多中心、单组、开放性II期临床试验（MM-021），旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案（Rd）对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了199例患者，其中前11例患者还入组了药代动力学（PK）试验。 本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥30,000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，或血小板计数≥50,000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×正常范围上限（ULN），血清直接胆红素≤2.0mg/dL。所有患者采用Rd方案（第1至21天每日给予来那度胺，在第1、8、15和22天给予地塞米松）治疗，28天为一个周期，直至疾病进展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄（≤75岁或>75岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。 至疾病进展时间（月）受试者比例来那度胺：在第1～21天，口服来那度胺，每日一次，28天为一个周期。 在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值≥60mL/min的患者，来那度胺起始剂量为25mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<60mL/min，但≥30mL/min的患者，来那度胺起始剂量为10mg/日，可耐受10mg/日来那度胺2个周期，且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至15mg/日。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<30mL/min的患者，来那度胺起始剂量为15mg，第1～21天隔日一次，28天为一个周期。地塞米松：在第1、815和22天，每日一次口服地塞米松，28天为一个周期。入组当日年龄≤75岁的患者，地塞米松的起始剂量为40mg。入组当日年龄>75岁的患者，地塞米松的起始剂量为20mg。数据分析时，所有入组患者已完成了至少6个周期的研究治疗或因任何原因停止治疗——骨髓瘤疾病疗效评估的重要标准。根据研究者对疾病缓解情况的评估对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。缓解类型评定采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）标准，疾病进展评定则采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准和EBMT标准。 表13：基线人口学特征与疾病相关特征–研究MM-021CLcr=肌酐清除率；ECOG=东部肿瘤协作组；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治疗；Max=最大值；Min=最小值；SDev=标准差该研究的主要终点是总最佳缓解率（ORR），其定义为部分缓解（PR）或PR以上的缓解。在意向性治疗（ITT）人群199例患者中，12例患者未进行基线后评价，因此，有效性评价人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者达到完全缓解（CR），86例（46.0％）患者达到部分缓解（PR）。总之，EE中一半以上的患者（53.5％）均有缓解。 表14：基于研究者评估的缓解率总结，基于最佳疗效评估（有效性评价人群）

药理毒理

药理作用 来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34XxX造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。来那度胺可直接连接至CullinringE3泛素连接酶复合体的组成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸（DNA）损伤结合蛋白（DDB1）、cullin4（CUL4）和cullins1调节子（Roc1）]。来那度胺存在时，cereblon与其底物蛋白——淋巴转录因子Aiolos和Ikaros相结合，致使其泛素化后降解，从而产生细胞毒性和免疫调节作用。 毒理研究 一般毒理：大鼠连续26周经口给予来那度胺75、150、300mg/kg/天，3个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于75mg/kg/天（按AUC计算，约为人每天用量的25倍以上）。猴连续20周经口给予来那度胺4、6mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续1年经口给予来那度胺1、2mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。 遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25mg的暴露量的0.17倍；妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量20倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量200倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。 在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达500mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。 与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。 妊娠兔从妊娠第7天至妊娠第20天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的20-40％。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。

药代动力学

吸收 健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5～1.5小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度(Cmax)和药浆浓度时间曲线下面积(AUC)均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56％和44％。 健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致AUC下降约20％，Cmax下降50％。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药时并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。 分布 在体外，14C-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为23％和29％。健康受试者服用来那度胺25mg/日后，可在精液中检测出来那度胺（含量低于服用剂量的0.01％），停药3天后，在精液中未能检出本品（见[注意事项]）。 代谢和排泄 体外研究表明来那度胺不是肝脏代谢酶的底物。来那度胺原型药物是人体内循环中的主要成分。已鉴定出来的2种代谢产物为5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺，每种代谢产物的浓度都低于循环中原型药物水平的5％。 在给健康受试者单剂量口服给予[14C]-来那度胺（25mg）后，约90％和4％的放射性剂量分别从尿液和粪便中清除。约82％放射性剂量是未经代谢的来那度胺原药形式，并几乎全部通过尿路排泄。5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺分别占排泄剂量的4.59％和1.83％。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。 在推荐的剂量范围内（5～25mg/日），健康受试者和多发性骨髓瘤患者的血浆半衰期大约分别为3小时和3～5小时。 特殊人群 儿科患者 暂无18岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。 老年患者 尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从39岁到85岁的患者，结果表明年龄不影响来那度胺在体内的分布。 肾功能不全患者 在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中，5例轻度肾功能不全患者（CLcr56～74mL/min），6例中度肾功能不全患者（CLcr33～46mL/min），6例严重肾功能不全患者（CLcr17～29mL/min）和6例需要透析的终末期肾病患者均接受25mg来那度胺单次口服给药。对照组是7例年龄相仿、肾功能正常（CLcr83～145mL/min）的健康受试者，也接受25mg来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了3倍，而其总清除率比健康受试者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延长了约4.5倍，其总清除率比健康受试者降低了80％。肾功能不全患者经过4小时透析后可以清除体内大约30％的药物。 对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见[用法用量]。 肝功能不全患者 群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤（N=16、总胆红素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN）的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。 其它影响药代动力学的因素 群体药代动力学分析表明，体重（33～135公斤）、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。 中国多发性骨髓瘤患者药代动力学 对接受每天25mg剂量来那度胺的11名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约1小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值，平均终末半衰期约为3小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平（Cmax和AUC）与从白种人患者中获得的历史数据相近。

贮藏

密封，常温（10~30°C）保存。

包装

口服固体药用高密度聚乙烯瓶，21粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

24个月。

执行标准

YBH07482020

批准文号

国药准字H20170009

生产企业

企业名称：北京双鹭药业股份有限公司
生产地址：北京市昌平区科技园区利祥路2号