【释倍灵】普乐沙福注射液药代动力学

【释倍灵】普乐沙福注射液药代动力学

在NHL和MM患者中预先给予G-CSF(10ug/kg,每天1次，连续4天)后评估普乐沙福0.24mg/kg单次给药的药代动力学。在0.04mgkg到0.24mg/kg剂量范围内普乐沙福表现为线性药代动力学.在接受普乐沙福单药给药的健康受试者和接受普乐沙福与G-CSF联用的NHL和MM患者的临床研究中普乐沙福的药代动力学相似。整合接受普乐沙福单次皮下注射给药(0.04mg/kg-0.24mg/kg)的63例受试者(NHL患者、MM患者、不同程度肾功能不全的受试者和健康受试者)的普乐沙福数据进行群体药代动力学分析。包括一级吸收和消除的二室处置模型可充分描述普乐沙福浓度时间曲线。清除率和肌酐清除率(CLcR)之间以及中央室分布容积和体重之间可见显著相关性。在肾功能正常患者中分布半衰期(t1/2a) 估算为0.3小时，终末群体半衰期(tnp)为5.3小时。群体药代动力学分析可见，基于mg/kg的剂量导致普乐沙福暴露(AUC-24h)随体重增加而增加。为了比较0.24mg/kg基础给药和固定剂量(20mg)给药后普乐沙福的药代动力学和药效学，对接受0.24m/kg或20mg普乐沙福给药的NHL患者(N=61)进行随访试验。在体重70kg或以下的患者中开展试验。固定剂量20mg的暴露(AUCo-24b)是0.24mg/kg给药暴露的1.43倍(表8)。在达到目标25x106个CD34XxX细胞/kg方面，固定剂量20mg给药的反应率数值上高于以mg/kg给药的患者(根据当地实验室数据5.2％[60.0％相对54.8％],根据中心实验室数据11.7％[63.3％相对51.6％])。但是,两个给药组达到25x10个CD34XxX细胞/kg的中位时间均为3天，两组间安全性特征相似。根据这些结果，FDA审核人员进行进一步分析，选择83kg体重作为适用分界点，将患者固定剂量给药转为基于体重给药。体重超过160kg的患者中使用0.24mg/kg普乐沙福给药的经验有限。因此，160kg患者的给药剂量不得超过这个剂量(即，如果CLcn>50mL/min剂量为40mg/天，如果CLcks50mL/min剂量为27mg/天)。(参见(用法用量) 吸收普乐沙福皮下注射后30~60分钟达到血浆峰浓度。分布普乐沙福与人血浆蛋白中度结合,结合率可达58％。普乐沙福在人体内的表观分布容积为0.3L/kg，表明普乐沙福主要(但不限于)在血管外分布。代谢使用体外实验分析普乐沙福代谢.使用人肝微粒体或人原代肝细胞未见普乐沙福的体外代谢，且普乐沙福对主要药物代谢细胞色素P450酶(1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2B1和3A4/5)无体外抑制活性。在使用人肝细胞的体外研究中，普乐沙福对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶无诱导作用。这些研究结果表明普乐沙福与P450相关的药物发生药物相互作用的可能性低。消除普乐沙福主要通过尿液消除。对肾功能正常的健康志愿者给予0.24mg/kg普乐沙福后，在给药后的前24小时内，约70％的剂量在尿液中以原型排泄。在健康受试者和患者中，普乐沙福m浆消除半衰期(t2)为3~5小时。在临床相似浓度下，在MDCKII和MDCKII-MDR1细胞模型的体外研究中，普乐沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制剂。肾功能不全 0.24mg/kg普乐沙福单次皮下注射给药后，在不同程度肾功能不全的受试者中清除率降低，并与CLcR呈正相关。轻度(CLcR51~80mL/min)、中度(CLcR31~50mL/min)和重度(CLaRS30mL/min)肾功能不全的受试者中平均AUCo-24值分别比肾功能正常的健康受试者的暴露数值高7％、32％和39％。肾功能不全对Cmax没有影响。群体药代动力学分析表明，与CLcn>50mL/min的患者相比，中度和重度肾功能不全患者中药物暴露(AUCo-24n)增加。这些结果支持中度到重度肾功能不全。