【安显】来那度胺胶囊注意事项

【安显】来那度胺胶囊注意事项

妊娠警告来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项妊娠预防项目（PPP）的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。该风险管理计划（RMP）有以下强制要求：针对处方医生与患者的培训信息有控制的药物发放系统正大天晴药业集团股份有限公司对RMP有效性的随访评估该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群：有怀孕可能的女性（WCBP）无怀孕可能的女性男性为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必须履行正大天晴药业集团股份有限公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。无怀孕可能的女性判定标准下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。女性已自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少持续24个月（即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经）。如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。咨询有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件：患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间、在给药中断期间以及治疗结束后至少4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。患者应有能力遵循有效的避孕措施。患者已被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件：知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套，即使已经输精管结扎。知晓如果捐献精子或精液可能导致的胎儿畸形风险。针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保：患者遵循正大天晴药业集团股份有限公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。患者声明同意前述的所有条件。避孕在开始治疗前4周、整个治疗期间以及治疗结束后4周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。以下是适当的避孕方法示例：高效避孕方法宫内节育器（IUD）激素（激素埋置剂，左炔诺孕酮宫内缓释系统(IUS)，长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素-仅片剂，如脱氧孕烯）输卵管结扎配偶输精管结扎有效避孕方法男用安全套女用避孕隔膜宫颈帽采用激素方法避孕，应在本品治疗前4周开始使用。由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见[药物相互作用]）。如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的4～6周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见[药物相互作用]）。埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。妊娠检测根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测，要求检测的灵敏度至少为25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应在开出处方后的7天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。开始治疗之前应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少4周后，第一次检测须在开始治疗前10～14天进行；第二次检测须在开始治疗前的24小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。随访和治疗结束时应每4周（包括治疗结束后4周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者来医院领取处方的访视前24小时之内完成。男性在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药3天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的4周之内都应使用安全套避孕，即使男性患者已经输精管结扎。男性患者服用本品期间不应捐献精液。教育材料为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。其它特殊警告和用药注意事项心肌梗死接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者和在合并使用地塞米松的前12个月内的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。 *静脉和动脉血栓栓塞* 来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，会增加静脉血栓的风险（尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险）。而来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗的静脉血栓的风险较低。来那度胺单药治疗多发性骨髓瘤患者，会有发生静脉血栓的风险（尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险），但风险低于来那度胺合并用药的多发性骨髓瘤患者（见[药物相互作用]和[不良反应]）。来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，会增加动脉血栓的风险（尤其是心肌梗死和脑血管事件），而来那度胺联合美法仑和泼尼松时发生动脉血栓的风险较低。来那度胺单药治疗比来那度胺联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的动脉血栓风险更低。因此，对已知具有血栓栓塞风险因素的患者（包括既往出现血栓的患者）应进行密切监测。应采取措施将所有可干预的风险因素（如吸烟、高血压和高脂血症）降至最低。合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其他药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其他血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症已得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。中性粒细胞减少和血小板减少来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少。基线时以及来那度胺治疗的前8周内应每周检查一次全血细胞计数，包括白细胞及其分类计数、血小板计数、血红蛋白和血细胞比容，之后则每月监测一次（见[用法用量]）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。建议患者如有发热应立即报告。建议患者和医生密切观察出血的体征和症状，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴随使用可能增加出血风险的药物。（见[不良反应]）。本品与其他骨髓抑制性药物合用时应谨慎。此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者：来那度胺联合低剂量地塞米松治疗不适移植的患者来那度胺联合低剂量地塞米松组观察到4级中性粒细胞减少的发生率更低（Rd和Rd18组为8.5％，而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为15％）。4级中性粒细胞减少伴发热的发生率与对照组一致（Rd和Rd18组为0.6％，而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为0.7％）。 Rd和Rd18组中的3级或4级血小板减少事件的发生率低于对照组（分别为8.1％vs11.1％）。曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时，可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级中性粒细胞减少伴发热的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）。来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时，可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％，见[不良反应]）。甲状腺功能紊乱服用来那度胺患者中已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告。建议服用本品治疗前，对影响甲状腺功能的合并症进行有效控制。推荐在基线时和治疗中对甲状腺功能进行持续监测。周围神经病变来那度胺的结构与沙利度胺相似，己知后者会诱导严重的周围神经病变。经观察长期使用来那度胺治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者，未见周围神经病变加重。燃瘤反应和肿瘤溶解综合征由于来那度胺具有抗肿瘤活性，可能会发生肿瘤溶解综合征（TLS）这一并发症。TLS和燃瘤反应（TFR）在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中较为常见，而在接受来那度胺治疗的淋巴瘤患者中少见。在来那度胺治疗期间曾有致命性TLS事件报告。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生TLS和TFR的风险。对这些患者进行来那度胺治疗时应谨慎，应对这些患者进行密切监测，尤其应注意第一个周期或剂量上调过程，并采取适当的预防措施。接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者罕见TLS的报告，而来那度胺治疗的MDS患者中则无相关报告。严重皮肤反应（包括过敏反应）曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）以及伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）的报道。DRESS可能会出现皮肤反应（例如皮疹或表皮剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病的全身并发症，例如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症和DRESS，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。乳糖耐受不良来那度胺胶囊中含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。未使用的胶囊应告戒患者切勿将本品给予他人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。第二原发肿瘤在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤（SPM）的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。在不适于移植的初诊多发性骨髓瘤临床试验中，来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗至疾病进展组的血液学SPM{急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）病例}发生率（1.75/100患者-年）是美法仑联合泼尼松治疗组（0.36/100患者-年）的4.9倍。来那度胺（9个周期）联合美法仑、泼尼松治疗组的实体瘤SPM发生率（1.57/100患者-年）是美法仑联合泼尼松治疗组（0.74/100患者-年）的2.12倍。在来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至18个月的患者中，血液学SPM的发生率（0.16/100患者-年）并未高于沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组（0.79/100患者-年）。来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至18个月的患者中，实体瘤SPM的发生率（1.58/100患者-年）是沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组（1.19/100患者-年）的1.3倍。和来那度胺相关的第二原发肿瘤风险增高也与干细胞移植后治疗初诊多发性骨髓瘤有关。尽管该风险尚未完全明确，但在该条件下考虑使用本品时应注意这个问题。血液学恶性肿瘤，主要是AML、MDS和B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）的发生率在来那度胺组为1.31/100患者-年，安慰剂组为0.58/100患者-年[自体干细胞移植（ASCT）后接受来那度胺治疗的患者中为1.02/100患者-年，ASCT后未接受来那度胺治疗的患者中为0.60/100患者-年]。来那度胺组实体瘤SPM的发生率为1.36/100患者-年，安慰剂组为1.05/100患者-年（ASCT后接受来那度胺治疗的患者中为1.26/100患者-年，ASCT后未接受来那度胺治疗的患者中为0.60/100患者-年）。在来那度胺合并美法仑使用前或在大剂量美法仑和ASCT后立即开始使用来那度胺之前，必须考虑发生血液学SPM的风险。医生在治疗前和治疗过程中应使用标准癌症筛查方法仔细评估患者SPM的发生，如有提示，需要进行治疗。肝毒性来那度胺联合其他药物治疗的患者中报告了肝功能衰竭，包括死亡病例：已报告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、细胞溶解型肝炎、胆汁郁积型肝炎和细胞溶解/胆汁郁积混合型肝炎。目前尚不知晓药物诱导的重度肝毒性的机制，但在一些病例中，既存的病毒性肝脏疾病升高了基线肝酶，且使用抗生素治疗也可能是危险因素。常见异常肝功能检测值的报告，总体为无症状性并在暂停给药后可逆。一旦参数恢复至基线值，则可考虑按较低的剂量治疗。来那度胺通过肾脏排泄。对肾功能不全患者进行剂量调整尤为重要，以避免血药水平升高可能造成的较高血液学不良反应或肝毒性。建议进行肝功能监测，尤其是在曾患有病毒性肝脏感染或并发病毒性肝脏感染时，或者来那度胺与已知可导致肝功能异常的药物合用时。感染伴或不伴中性粒细胞减少多发性骨髓瘤患者更容易发生包括肺炎在内的感染。对于此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者，来那度胺联合地塞米松治疗与MPT治疗相比，前者感染发生率更高，对于既往经过ASCT治疗的初诊多发性骨髓瘤患者，来那度胺维持治疗与安慰剂相比，同样是前者的感染发生率更高。发生3级感染伴中性粒细胞减少的患者不到三分之一。建议所有患者在首次出现感染症状（如咳嗽、发热等）时立即就医，及早治疗以减轻严重程度。接受来那度胺治疗的患者中已有病毒再活化的病例报告，包括带状疱疹或乙肝病毒（HBV）再活化的严重病例。部分病毒再活化病例发生死亡。部分带状疱疹病例转为播散性带状疱疹，带状疱疹性脑膜炎或眼部带状疱疹，需要暂停或永久停止来那度胺治疗，并予以充分的抗病毒治疗。既往感染乙肝病毒（HBV）并接受来那度胺治疗的患者罕见乙肝病毒再活化的报告。其中部分病例已进展为急性肝衰竭，导致来那度胺停药，并予以充分的抗病毒治疗。应在开始来那度胺治疗之前明确乙肝病毒状态。对于HBV感染检测结果阳性的患者，建议咨询有乙肝治疗经验的专科医生。对于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗体阳性但HBsAg阴性者，应谨慎使用来那度胺。应在整个治疗过程中严密监测这部分患者的活动性HBV感染体征和症状。初诊的多发性骨髓瘤成年患者：合并使用来那度胺时，75岁以上、ISSⅢ期、ECOGPS≤C或CLcr＜60mL/min的患者中不耐受（3级或4级不良事件、严重不良事件、停药）的发生率更高。应根据年龄、ISSⅢ期、ECOGPS≤C或CLcr＜60mL/min等情况，认真评估患者接受来那度胺合并治疗的耐受性（见[用法用量]和[不良反应]）。白内障在来那度胺联合地塞米松治疗的患者中，白内障的发生率更高，尤其是长期用药时。推荐定期监测患者视力。增加慢性淋巴细胞白血病死亡率在一项前瞻性随机（1:1）临床试验中，来那度胺用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，与苯丁酸氮芥单药治疗相比，来那度胺单药治疗与死亡风险增高相关。在一项期中分析中，来那度胺治疗组的210例患者中34人死亡，与苯丁酸氮芥治疗组相比，211例患者中18例死亡，总生存期的风险比为1.92[95％可信区间：1.08~3.41]，与死亡风险增加92％相一致。此项研究于2013年7月因安全原因而终止。来那度胺治疗组的心血管严重不良反应发生更加频繁，包括心房纤颤，心肌梗塞，心脏衰竭。来那度胺未被批准也不推荐用于临床对照试验以外的CLL治疗。其它注意在本品治疗期间和停药后1周内，患者不应献血。对驾驶或操作机器能力的影响本品对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲乏、头晕、嗜睡、眩晕和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。心脏电生理：一项全面QTc研究在60名健康男性受试者中评价了来那度胺对QT间期的影响。使用最大推荐剂量的2倍剂量给药时，来那度胺没有延长QTc间期。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI的最大上限低于10ms。 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠（见[禁忌][注意事项]）来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似（见[药理毒理]）。因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品（见[禁忌]）。有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须立即停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低；且停药3天后，在精液中未能检出本品（见[药代动力学]）。为慎重起见并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕，即使该男性患者已经输精管结扎。哺乳期妇女尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。 

【儿童用药】

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0～17岁患者中使用。 

【老年用药】

此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤总体上，MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中，94％（1521/1613）为65岁以上，35％（561/1613）为75岁以上。各研究组75岁以上的患者比例相近（Rd持续：33％；Rd18：34％；MPT：33％）。对于大部分AE类别（如所有AE，3/4级AE，严重AE）的发生率，所有治疗组中老年受试者（＞75岁）均高于年轻受试者（≤75岁）。所有组中老年受试者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级AE发生率始终高于年轻受试者（差异至少5％）。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病（包括心力衰竭和充血性心力衰竭）、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿系统疾病（包括肾衰竭）SOC的3级或4级TEAE的发生率始终略高于年轻受试者（差异小于5％）。而在其他身体系统（如血液和淋巴系统疾病、感染和传染、心脏疾病、血管病）的3/4级AE发生率方面，上述趋势并不明确。所有组中老年受试者的严重AE的发生率总体上高于年轻受试者。曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤在MM-009和MM-010研究中接受来那度胺治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。