日本大鹏曲氟尿苷替匹嘧啶片药理毒理

日本大鹏曲氟尿苷替匹嘧啶片药理毒理

药理作用本品由基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶按照摩尔比1:0.5（重量比1:0.471）组成。替匹嘧啶通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加其暴露。药物进入肿瘤细胞后，曲氟尿苷整合到DNA中干扰DNA合成并抑制细胞增殖。在KRAS野生型和突变型人结直肠癌小鼠异种移植模型中，可见曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性：曲氟尿苷/替匹嘧啶细菌回复突变试验，哺乳动物细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阳性。生殖毒性：动物试验结果显示，曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠的生育力无影响。雌性大鼠可见黄体数和植入胚胎数剂量相关性增多，但对其生育力无影响。妊娠大鼠在器官形成期，每日1次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶，剂量为15，50和150mg/kg（曲氟尿苷当量）。曲氟尿苷给药剂量大于或等于50mg/kg时（约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.33倍）可见胎鼠体重降低。曲氟尿苷给药剂量为150mg/kg时（约为临床剂量35mg/m2/次每日2次时暴露量的0.92倍）可见胚胎致死和结构异常（卷尾，腭裂，先天性缺指，全身性水肿，大血管改变和骨骼畸形）。哺乳期大鼠给予含[14C]-曲氟尿苷（FTD）或[14C]-替匹嘧啶（TPI）的曲氟尿苷/替匹嘧啶，药物可分泌至乳汁。致癌性：未开展致癌性研究。