北京
新药特药专业药房互联网药品信息服务资格证书 编号:(京)-非经营性-2014-0009
健康之家 健康社区 推荐药店 我的美信康年

我的美信康年

在线服务 网站导航 手机二维码
全部药品分类
家庭常备
跌打损伤 烧伤烫伤 晕车晕船 牙疼用药 清热解毒 消化不良 驱风祛暑 解热镇痛 心脑血管 抗菌消炎
利了2ml:1mg*2支/盒 利了1mg*10片/盒 诺欣妥100mg*14片 赛克欣48片 迪根0.1g*12片 能气朗10mg*10片*3板 北京悦康0.25g*20粒 王老吉36g 泰毕全150mg*10粒 泰毕全110mg*10粒 苏麦卡15mg*5片 依科 氯芬黄敏片24片 司乐平 拉西地平片4mg*15片 乘晕宁 茶苯海明片25mg*20片 南阳康莱 冻疮膏30g 湖北午时 抗病毒口服液10ml*10支 江西禄源 晕车贴2贴 天津同仁堂 腰痛片0.35g*72片 广西日田 复方鱼腥草片12粒*4板 广西慧宝源 跌打扭伤灵酊45ml 葵花 海马舒活膏10cm*7cm*6片 浙江惠松 鱼腥草芩蓝合剂15ml*6瓶 奥抒达 环酯红霉素干混悬剂0.15g*6袋 贵州百灵 维C银翘片(双层)0.5g*24片 石家庄以岭 大败毒胶囊10粒*2板 承德天原 金莲花片0.31g*24片 江西药联 创口贴(贝贝朗朗)30片/盒 开颜 透明防水创可贴(超大型)2片*50mm*100mm 脉通 复方三维亚油酸胶丸Ⅰ100粒 云南云河 虎力散胶囊0.3g*8粒 百普乐 培哚普利吲达帕胺片20片 山东方明 林可霉素利多卡因凝胶10g 江苏联环 盐酸多西环素片100mg 玫满 盐酸米诺环素胶囊50mg*10粒*2板 同仁堂 牛黄解毒片10片*12板 浙江惠松 氨糖美辛肠溶片40片 仁和 抗病毒口服液10ml*14支 广东邦民 诺氟沙星胶囊0.1g*50粒 江苏正大 螺内酯片20mg*100片 倍他乐克 酒石酸美托洛尔片25mg*20片 拓赛 托拉塞米片5mg*14片 同仁堂 愈风宁心片0.28g*100片 贻晗柠 茶苯海明含片20mg*6片 河南安阳 冬凌草片0.255g*100片 临江宏大 蒲地蓝消炎片400mg
常用药
牙科用药 肠胃用药 骨科用药
利了2ml:1mg*2支/盒 利了1mg*10片/盒 诺欣妥100mg*14片 赛克欣48片 迪根0.1g*12片 能气朗10mg*10片*3板 北京悦康0.25g*20粒 王老吉36g 泰毕全150mg*10粒 泰毕全110mg*10粒 苏麦卡15mg*5片 依科 氯芬黄敏片24片 司乐平 拉西地平片4mg*15片 乘晕宁 茶苯海明片25mg*20片 南阳康莱 冻疮膏30g 湖北午时 抗病毒口服液10ml*10支 江西禄源 晕车贴2贴 天津同仁堂 腰痛片0.35g*72片 广西日田 复方鱼腥草片12粒*4板 广西慧宝源 跌打扭伤灵酊45ml 葵花 海马舒活膏10cm*7cm*6片 浙江惠松 鱼腥草芩蓝合剂15ml*6瓶 奥抒达 环酯红霉素干混悬剂0.15g*6袋 贵州百灵 维C银翘片(双层)0.5g*24片 石家庄以岭 大败毒胶囊10粒*2板 承德天原 金莲花片0.31g*24片 江西药联 创口贴(贝贝朗朗)30片/盒 开颜 透明防水创可贴(超大型)2片*50mm*100mm 脉通 复方三维亚油酸胶丸Ⅰ100粒 云南云河 虎力散胶囊0.3g*8粒 百普乐 培哚普利吲达帕胺片20片 山东方明 林可霉素利多卡因凝胶10g 江苏联环 盐酸多西环素片100mg 玫满 盐酸米诺环素胶囊50mg*10粒*2板 同仁堂 牛黄解毒片10片*12板 浙江惠松 氨糖美辛肠溶片40片 仁和 抗病毒口服液10ml*14支 广东邦民 诺氟沙星胶囊0.1g*50粒 江苏正大 螺内酯片20mg*100片 倍他乐克 酒石酸美托洛尔片25mg*20片 拓赛 托拉塞米片5mg*14片 同仁堂 愈风宁心片0.28g*100片 贻晗柠 茶苯海明含片20mg*6片 河南安阳 冬凌草片0.255g*100片 临江宏大 蒲地蓝消炎片400mg
品牌药
感冒发热 皮肤用药 呼吸系统类 健胃消化 五官用药 妇科用药 儿科用药 涌吐药 男科用药 心脑血管药 神经/精神 维生素/营养 皮肤用药 肝肾类 肿瘤科用药 风湿免用药 血液疾病类 抗感染类 水电解质/酸碱平衡 癌症用药 心脏病用药
利了2ml:1mg*2支/盒 利了1mg*10片/盒 诺欣妥100mg*14片 赛克欣48片 迪根0.1g*12片 能气朗10mg*10片*3板 北京悦康0.25g*20粒 王老吉36g 泰毕全150mg*10粒 泰毕全110mg*10粒 苏麦卡15mg*5片 依科 氯芬黄敏片24片 司乐平 拉西地平片4mg*15片 乘晕宁 茶苯海明片25mg*20片 南阳康莱 冻疮膏30g 湖北午时 抗病毒口服液10ml*10支 江西禄源 晕车贴2贴 天津同仁堂 腰痛片0.35g*72片 广西日田 复方鱼腥草片12粒*4板 广西慧宝源 跌打扭伤灵酊45ml 葵花 海马舒活膏10cm*7cm*6片 浙江惠松 鱼腥草芩蓝合剂15ml*6瓶 奥抒达 环酯红霉素干混悬剂0.15g*6袋 贵州百灵 维C银翘片(双层)0.5g*24片 石家庄以岭 大败毒胶囊10粒*2板 承德天原 金莲花片0.31g*24片 江西药联 创口贴(贝贝朗朗)30片/盒 开颜 透明防水创可贴(超大型)2片*50mm*100mm 脉通 复方三维亚油酸胶丸Ⅰ100粒 云南云河 虎力散胶囊0.3g*8粒 百普乐 培哚普利吲达帕胺片20片 山东方明 林可霉素利多卡因凝胶10g 江苏联环 盐酸多西环素片100mg 玫满 盐酸米诺环素胶囊50mg*10粒*2板 同仁堂 牛黄解毒片10片*12板 浙江惠松 氨糖美辛肠溶片40片 仁和 抗病毒口服液10ml*14支 广东邦民 诺氟沙星胶囊0.1g*50粒 江苏正大 螺内酯片20mg*100片 倍他乐克 酒石酸美托洛尔片25mg*20片 拓赛 托拉塞米片5mg*14片 同仁堂 愈风宁心片0.28g*100片 贻晗柠 茶苯海明含片20mg*6片 河南安阳 冬凌草片0.255g*100片 临江宏大 蒲地蓝消炎片400mg
保健品
调理肠胃 眼睛保健 促进排铅 改善记忆 女性保健
利了2ml:1mg*2支/盒 利了1mg*10片/盒 诺欣妥100mg*14片 赛克欣48片 迪根0.1g*12片 能气朗10mg*10片*3板 北京悦康0.25g*20粒 王老吉36g 泰毕全150mg*10粒 泰毕全110mg*10粒 苏麦卡15mg*5片 依科 氯芬黄敏片24片 司乐平 拉西地平片4mg*15片 乘晕宁 茶苯海明片25mg*20片 南阳康莱 冻疮膏30g 湖北午时 抗病毒口服液10ml*10支 江西禄源 晕车贴2贴 天津同仁堂 腰痛片0.35g*72片 广西日田 复方鱼腥草片12粒*4板 广西慧宝源 跌打扭伤灵酊45ml 葵花 海马舒活膏10cm*7cm*6片 浙江惠松 鱼腥草芩蓝合剂15ml*6瓶 奥抒达 环酯红霉素干混悬剂0.15g*6袋 贵州百灵 维C银翘片(双层)0.5g*24片 石家庄以岭 大败毒胶囊10粒*2板 承德天原 金莲花片0.31g*24片 江西药联 创口贴(贝贝朗朗)30片/盒 开颜 透明防水创可贴(超大型)2片*50mm*100mm 脉通 复方三维亚油酸胶丸Ⅰ100粒 云南云河 虎力散胶囊0.3g*8粒 百普乐 培哚普利吲达帕胺片20片 山东方明 林可霉素利多卡因凝胶10g 江苏联环 盐酸多西环素片100mg 玫满 盐酸米诺环素胶囊50mg*10粒*2板 同仁堂 牛黄解毒片10片*12板 浙江惠松 氨糖美辛肠溶片40片 仁和 抗病毒口服液10ml*14支 广东邦民 诺氟沙星胶囊0.1g*50粒 江苏正大 螺内酯片20mg*100片 倍他乐克 酒石酸美托洛尔片25mg*20片 拓赛 托拉塞米片5mg*14片 同仁堂 愈风宁心片0.28g*100片 贻晗柠 茶苯海明含片20mg*6片 河南安阳 冬凌草片0.255g*100片 临江宏大 蒲地蓝消炎片400mg

010-6788 8761

大药房/药品类目/新药特药/
正品保障
提供发票
全店直营
美信康年大药房
北京美信康年大药房 有限责任公司成立于2005年,多年来,为附近社区居民提供了优质的健康服务,树立了良好的口碑。优秀的团队保障了为我们的顾客能够提供优质、专业的服务。 电话/传真:010-67888761 地址:北京市经济技术开发区荣昌东街7号院富兴大厦底商1005,地铁亦庄线荣昌东街地铁站A口出来即到。
【安吉奥】利奥西呱片 价格使用说明书购买药店

商品名: 安吉奥

通用名:利奥西呱片

规格:0.5mg*42片        

单位: 盒     

零售价:590.00元/盒    优惠价:590.00元/盒

生产企业:德国Bayer

在线咨询

  • 药品概述
  • 详细说明书
  • 用药经验
  • 推荐药店
  • 相关内容

医药资讯 政策解读

警告

禁用于妊娠期。孕妇使用利奥西呱很有可能会导致严重的出生缺陷,动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”和“禁忌”)。有生育能力的女性在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月,应排除妊娠。每月都进行妊娠测试。治疗期间和停止治疗后1个月,请使用可接受的避孕方法预防妊娠。


药品名称


通用名称:利奥西呱片
商品名称:安吉奥(Adempas)
英文名称:Riociguat Tablets
汉语拼音:li'ao xi gua Pian


成份

本品主要成份为:利奥西呱化学名称:4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶(甲基)氨基甲酸甲酯分子式:C20H19FN8O2分子量:422.42


性状

本品为白色(0.5mg规格)、或淡黄色(1mg规格)、或橙黄色(1.5mg规格)、或淡橙色(2mg规格)、或橙红色(2.5mg规格)薄膜衣片,除去包衣后显白色。


适应症

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH):用于治疗术后持续性或复发性CTEPH、或不能手术的CTEPH,且世界卫生组织心功能分级(WHO-FC)为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。动脉性肺动脉高压(PAH):作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用治疗患有动脉性肺动脉高压(PAH),且WHO-FC为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。本品确证性试验主要纳入了WHO心功能分级II-III级,并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。


规格

0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg


用法用量

仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。剂量剂量滴定推荐的起始剂量是每次1mg,每日3次,治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次,每日3次(参见“药代动力学”)。如果收缩压≥95mmHg,并且患者无低血压的症状或体征,则可每隔2周增加一次剂量,每次增幅为0.5mg,每日3次,最大増至2.5mg,每日3次。如果收缩压<95mmHg,且患者无低血压的症状或体征,则应维持剂量不变。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下,并且患者表现出低血压的症状或体征,那么当前剂量应减少0.5mg,每日3次。在某些PAH患者中,每次口服1.5mg,每日3次时,6分钟步行距离(6MWD)就可充分应答(参见“临床试验”)。维持剂量应维持已确定的个体剂量,除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg,即每次2.5mg,每日3次。如果漏服一次药物,应按照计划继续治疗,进行下一次给药。如果治疗已经中断3日或更长时间(治疗停止),按每次1mg,每日3次,为期2周的剂量水平重新开始治疗,并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受,可随时考虑减量。食物通常可随餐或空腹服用片剂。因为与餐时相比,空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高,所以对于易发生低血压的患者,不建议在餐时服药和空腹服药之间转换(参见“药代动力学”)。特殊人群在治疗开始时,进行个体化剂剂量滴定,使滴定后剂量满足患者需要。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义明确之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。老年人群老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎(参见“药代动力学”)。肝功能损害因尚未对重度肝功能损害患者(ChildPughC级)进行研究,所以禁止在这些患者中使用利奥西呱(参见“禁忌”)。本品在中度肝功能损害患者(ChildPughB级)中的暴露水平升高(参见“药代动力学”),因此在个体化化剂量滴定期间需非常谨慎。肾功能损害重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30ml/min)的数据有限,并且未获得透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。因为中度肾功能损害患者(肌酐清除率<30~50mL/min)的药物暴露水平升高(参见“药代动力力学”),所以肾功能损害患者的低血压风险升高,在个体化剂量滴定时应特别慎重。吸烟者与非吸烟者相比,吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险,建议目前吸烟者停止吸烟。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg,每日3次(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。停止吸烟的患者可能需要減量。给药方法口服。粉碎片剂对于无法吞服整片药物的患者,可粉碎利奥西呱片剂,并与水或软性食物(例如如苹果酱)混合后立即口服(参见“药代动力学”)。


不良反应

安全性特征总结在Ⅲ期研究中,对利奧西呱的安全性进行了评估,其中681名CTEPH和PAH患者至少接受1次利奥西呱治疗(参见“临床试验”)。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间,≥10%的患者发生的最常见不良反应(最大剂量2.5mg,每日3次)为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的CTEPH或PAH患者中,观察到严重的咯血和肺出血,包括死死亡结局的病例(参见“注意事项”)。CTEPH和PAH患者的利奥西呱安全性特征相似。12和16周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表(参见表1)。不良反应列表根据药事管理的标准医学术语集(MEDDRA)系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)和和不常见(≥1/1000至<1/100)。利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。表1:期临床研究中利奥西呱的不良反应MEDDRA系统器官分类:感染及侵染类疾病:常见胃肠炎血液及淋巴系统疾病:常见贫血(包括相应的实验室参数)各类神经系统疾病:非常常见头晕、头痛心脏器官疾病:常见心悸血管与淋巴管类疾病:常见低血压呼吸系统、胸及纵膈疾病:常见咯血、鼻衄、鼻充血;不常见肺出血(非对照长期扩展研究中报告了致死性肺出血)胃肠系统疾病:非常常见消化不良、腹泻、恶心、呕吐;常见胃炎、胃食管反流病、吞咽困难、胃肠道疼痛和腹痛、便秘、腹胀全身性疾病及给药部位各种反应:非常常见外周水肿


禁忌

联合使用特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑抑制剂(例如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫或茶碱)(参见“药物相互作用”);重度肝功能损害(ChildPughC级);对本品有效成分或者任何一种辅料过敏;妊娠(参见“注意事项"、"药物相互作用"和"孕妇及哺乳期妇女用药");与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见"药物相互作用");开始治疗时收缩压<95mmHg的患者;特发性肺间质纤维化(PH-IP)相关性肺动脉高压。


注意事项

在动脉性肺动脉高压中,利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH(参见“临床试验”)。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中,肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实跋标准,在接受利奧西呱治疗前,必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病(PVOD)患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征,则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病,并且应停止利奥西呱治疗。呼吸道出血在肺动脉高压的患者中,特别是在正在接受抗凝治疗的患者中,发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规,对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下,特别是存在多种危险因素的情况下,例如严重咯血近期发作(包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者),发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中,不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血,处方者应定期评价继续治疗的获益一风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压硏究(CHEST-1)和动脉性肺动脉高压研究(PATENT.-1)人群中,使用利奥西呱490例,安慰剂214例。2.4%(12/490)服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1%(5/490)服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血,包括1例死亡结局事件。严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血,2名患者出现导管部位出血,各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。在开具利奥西呱处方之前,医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素,例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者(参见"禁忌")。肾功能损害重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30ml/min)的数据有限,并且未获得透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度腎功能损害患者的药物暴露水平升高(参见"药代动力学"),所以肾功能损害患者的低血压风险升高,在个体化剂量滴定时应特别慎重。肝功能损害尚无重度肝功能损害患者(ChildPughCa级)中的经验,利奥西呱禁用于这些患者(参见“禁忌”)。药代动力学数据显示,在中度肝功能损害患者(ChildPughB级)中,利利奥西呱的暴露水平升高(参见“药代动力学”),因此,在个体化剂量滴定期间,必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高(>3倍正常上限(ULN))或直接胆红素水平升高(>2倍ULN)的患者尚无利奥西呱的临床经验,在这些患者中不建议使用利奥西呱。吸烟者与非吸烟者相比,吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中,需要进行剂量调整(参见“用法用量”和“药代动力学”)。和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高,不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450(CYP)抑制剂和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂联合使用,例如唑类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑)或HV蛋白酶抑制剂剂(例如利托那韦)(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。利奥西呱与强效CYP1A1抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼),以及和强效P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂(例如免疫抑制剂环孢霉素A)的联合应用,可导致利奥西呱的暴露水平升高(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。因此,应谨慎使用这些药品,监测患者的血压水平,并考虑降低利奥西呱的剂量。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此,有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时,建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中,可观察到睾丸重量下降,但对生育力无任何影响(参见“药理毒理”)。该结果与人类的相关性未知。对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力(参见“不良反应”)。驾驶或操作机器前,患者必须了解对本品的反应。


孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”)。因此,利奥西呱禁用于妊娠期(参见“禁忌”)。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月,应排除妊娠。同时,有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。哺乳期尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明,利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应,哺乳期不得使用利奥西呱。同时,不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此,在本品治疗期间,必须停止哺乳。


儿童用药

尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。


老年用药

老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎(参见“药代动力学”)。老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和肾清除率下降所造成。


药物相互作用

药效学相互作用硝酸盐类药物临床研究发现,口服最高剂量利奥西呱(2.5mg片剂,每日3次)后4小时和8小时,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)的的降压效应被加强。因此,禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见“禁忌”)。PDE-5抑制剂利用动物模型开展的临床前研究结果显示,在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大,在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。在一项药物相互作用的探索性研究中,纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)的患者为研究对象,单次给予利奥西呱(0.5mg和1mg循序给药)显示累加的血流动力学效应。此研研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。在一项为期12周联合用药研究中,以18名患有动脉性肺动脉高压,并稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)和利奥西呱治疗(1~2.5mg,每日3次)的患者为研究对象,并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分(非对照),西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)(参见“禁忌”)。华法林/萃丙香豆素利奥西呱与华法林联合治疗,不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物(例如苯丙香豆素)也不会改变凝血酶原时间。体内研究证明,利利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。乙酰水杨酸在人体内,利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长,也不影响血小板聚集。其他成分对利奥西呱的影响利奥西呱主要通过细胞色素P450(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5CYP2J2)介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/便排泄,以及通过肾小球滤过从腎脏中排泄。酮康唑为强效CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,在体外试验中显示,酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑抑制剂(参见“药代动力学”)。酮康唑每次400mg,每日1次的联合给药,可导致利奥西呱的平均曲线下面积(AUC)增大150%(最高达370%),平均峰浓度(Cmax)升高46%,终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时,机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/h。因此不建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂,例如唑类抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑)或HV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)(参见“注意事项”)。应谨慎使用强效抑制Pー糖蛋白乳腺癌耐药蛋白的药物,例如免疫抑制环孢霉素A(参见“注意事项”和“药代动力学”)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物M1的暴露水平。M1具有药理学活性,其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3。根据重组CYP亚型的体外研究,CYP1A1最有效地催化利利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYP1A1抑制剂,其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此,特别是在吸烟人群中,由CYP1A1抑制而产生的药物一药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。(参见“药代动力学”)。强效CYP1A1抑制剂应谨慎使用(参见“注意事项”)。利奥西呱在中性pH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道pH值的药物联合治疗时,可导致其口服生物利用度下降。与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药,使利奥西呱的平均AUC成少34%,并使平均Cmax減少56%(参见“用法用量”)。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。据报道,波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂,可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%(参见“适应症”和“临床试验”)。利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂,如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。吸烟在吸烟者中,利奥西呱的暴露水平下降50%-60%(参见“药代动力学”)。因此,建议患者戒烟(参见“用法用量”)。利奥西呱对其他药物的影响在体外,治疗性血浆浓度下,利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型(包括CYP3A4)或转运蛋白(例例如P糖蛋白乳腺癌耐药蛋白)的抑制剂,也不是其诱导剂。患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕(参见“禁忌”)。当健康女性受试者接受利奥西呱(每次2.5mg,每日3次)治疗,并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时,利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果,且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂,预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。体外研究显示,利奥西呱及其主要代谢产物是CYP1A1的强效抑制剂。因此,与通过CYP1A1介导的生物转化所清除的药物,如厄洛替尼或格拉司琼,合用时临床相关的药物一药物相互作用无法排除。


药物过量

试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为9~25mg为期2~32天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似(参见“不良反应”)。如果发生药物过量,必须按要求采取标准支持措施。如如果出现显著低血压,必须给予积极极的心血管支持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高,预计利奥西呱不可透析。


临床试验

临床有效性和安全性慢性血栓栓塞性肺动脉高压(TEPH)患者中的有效性在261名成年患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安安慰剂对照的I期临床研究(CHEST-1),72%患者患有不能手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH),28%的患者为肺动脉内膜剥脱术(PEA)后持续或复发性CTEPH。共有32名中国患者入组并随机,其中90.6%的患者有不能手术治疗的CTEPH,9.4%的患者为PEA手术后持续性或复发性CTEPH。前8周期间,根据患者的收缩压和低血压的症状或体征,每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次0.5mg到2.5mg,每日3次),后8周内内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。本研究的主要终点是:安慰剂调整的6分钟步行距离(6MWD)在最后一次访视时(第16周)相对于基线的变化。全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加46m(95%置信区间(CI):25~67m;p<0.0001)。这个结果与主要的亚组评价的结果相一致(意向性治疗(IT)分析集,见表2)。中国亚组数据分析显示,与安慰剂相比,接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加了101.85m(95%Cl:38.94-~164.76m,p=0.0010)。PVR=肺血管阻力NT-PROBNP=N-末端脑利钠肽原:在2个治疗组中,导致停药的不良事件的发生率相似(利奥西呱个体剂量滴定(DT)1~2.5mg,2.9%(中国受试者队列4.8%);安慰剂,2.3%(中国受试者队列0))。中国受试者队列的结果与全球人群的结果相一致。利奥西呱个体化剂量滴定方案(1~2.5mg)在参加研究的中国受试者人群中安全且耐受良好,这与全球研究相符。长期治疗一项开放性的扩展研究(CHEST-2)纳入了237名患者,这些患者均已完成CHEST-1研究。在CHEST-2研究中,所有患者接受个体化的利奥西呱治疗,给药剂量高达每次2.5mg,每日3次。在CHEST-2研究中,从基线到第12周周(至第12周为止的末次观察的6MWD平均变化(相对应CHEST-1+CHEST-2的第28周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组中为63m,在之前的安慰剂组中为35m。共有27例中国受试者进入CHEST-2研究,从研究基线期到CHEST-2研究第12周(相对应CHEST-1+CHEST-2的第28周),6MWD在原1-~2.5mg利奥西呱组和原安慰剂组平均变化分别为53.0m和7.6m。该探索性疗效评估表明,在参加CHEST-2的中国受试者中,CHEST-1中观察到的利奥西呱疗效可以长期维持。全球数据显示,1年、2年和3年生存率分别为97%、94%和88%。在基线期WHO心功能分级级患者中,1年、2年和3年生存率分别为97%,949%和88%,在基线期WHO心功能分级II级患者中1年、2年和3年生存率分别为97%,94%和87%。PAH患者中的有效性在443名成年PAH患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(PATENT-1)。在这项研究中,利奥西呱组个体化给药剂量最高达到每次2.5mg,每日3次(n=254);安慰剂组(n=126);利奥西呱“封顶”剂量滴定(CT)组剂量最高为1.5mg(探索性剂量组,没有进行统计学检验;n=63)。50%患者之前未接受过治疗,43%患者之前接受过内皮素受体拮抗剂(ERA)的治疗,7%患者之前接受过前列列腺素类似物的治疗,包括吸入伊洛前列素,口服贝前列素或皮下注射曲罗尼尔。63.4%诊断为特发性或遗传性PAH,25.1%诊断为与结缔组织疾病相关的PAH,7.9%诊断为与先天性心脏疾病相关的PAH。共有77例中国患者入组并随机,88.3%的患者之前未接受过治疗,5.2%(4例)的患者接受过内皮素受体拮抗剂治疗,6.5%(5例)的患者之前接受过前列环素类似物治疗。68.8%的患者诊断为特发性PAH,6.5%的患者诊断为遗传性PAH,10.4%的患者诊断为结缔组织相关的PAH,11.7%的患者诊断为先天性心脏病(已手术)相关的PAH。前8周期间,根据患者的收缩压和低血压的症状或体征,每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次0.5mg-2.5mg,每日3次),后4周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。这个研究的主要终点是,安慰剂调整的6MWD在最后一次访视(第12周)时相对于基线期的变化。全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱个体化剂量滴定(IDT)的患者6MWD增加了36m(95%置信区间:20m至52m;p<0.0001)。之前没有接受过治疗的患者(n=189)增加了38m,之前接受过治疗的患者(n=191)增加了36m(ITT分析,见表4)。进一步的探索性亚组分析显示,之前接受过ERA治疗的患者(n=167),治疗效果为6MWD增加了26m(95%置信区间:5m至46m),之前接受过前列腺素类似物治疗的患者(n=27),治疗效果为6MWD增加了101m(95%置信区间:27m至176m)。中国亚组数据分析显示,最后一次访视时,与安慰剂相比,接受利奥西呱个体化剂量滴定的患者6MWD增加了45.73m(95%置信区间:4.74m至86.73m;p=0.0002)。运动能力的改善伴随着多种临床相关次要重点的一致改善。这些结果与额外的血流动力学参数的改善相一直(参见表5)。全球受试者数据分析显示,接受利奥西呱治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,至临床恶化时间显著延迟(p=0.0046;分层对数秩检验)(参见表6)。患者接受利奥西呱治疗后BorgCR10呼吸困难评分有显著改善,相对于基线期的平均变化(SD):利奥西呱组为-0.4(2),而安慰剂组为0.1(2);p=0.0022)。经过利奥西呱1~2.5mg治疗后,中国队列观察到下列各项次要疗效变量有所改善:PVR、NT-PROBNP、WHO心功能分级、临床恶化时间、BorgCR10量表、EQ-5D问卷、LPH问卷。在2个利奥西呱治疗组中,导致停药的不良事件的发生率小于安慰剂治疗组(利奥西呱IDT1-2.5mg,3.1%(中国受试者队列2.3%);利奥西呱CT1.6%(中国受试者队列0);安慰剂,7.1%(中国受试者队列4.2%))。全球研究显示,利奥西呱以1-2.5mg剂量滴定方案,对症状性PAH受试者进行12周治疗,6MWD得到显著改善,与安慰剂相比,差异有统计学意义和临床意义。中国队列的结果与全球人群一致。在安全性方面也和全球研究一样,参加试验的中国受试者采用个体化剂量滴定方案(1-2.5mg)使用用利奥西呱安全及耐受性良好。长期治疗一项开放性扩展研究(PATENT-2)纳入了363名在截止日期时完成PATENT-1研究的患者。在PATENT-2研究中,所有患者接受个体化利奥西呱治疗,给药剂量高达每次2.5mg,每日3次。在PATENT-2研究中,6MWD从基线期到第12周(12周前未次观察)的平均变化(相对应PATENT-1+PATENT-2的第24周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组为53m,在之前的安慰剂组为42m,在之前的1-1.5mg利奥西呱组为54m。中国队列数据分析显示,6MWD从基线期到第12周(12周前末次观察)的的平均变化(相对应PATENT-1+PATENT-2的第24周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组为44.5m,在之前的安慰剂组为30.9m,在之前的1~1.5mg利奥西呱组为84.3mo。中国队列的探索性疗效评估发现,PATENT-2研究可以长期保持之前PATENT-1研究所观察到的利奥西呱治疗作用。全球受试者数据分析显示,1年、2年和3年生存率分别为97%、93%和91%。在基线期WHO心功能分级II级患者中,1年、2年和3年生存率分别为98%,96%和96%,在基线期WHO心功功能分级III级患者中,1年、2年和3年生存率分别为96%,91%和87%。儿童人群儿科用药的详细信息请参见“儿童用药”。


药理毒理

药理作用利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,SGC是心肺循环系统中的酶,为一氧化氮(NO)受体。当NO与sGC结合时,该酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成反应。细胞内cGMP在调节过程中起到重要的作用,它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高高压与内皮功能障碍、NO合成受损以及NO-SGC-cGMP途径不充分刺激有关。利利奥西呱具有双重作用模式,一方面通过稳定NO-sGC,提高sGC对内源性NO的敏感性;另ー方面通过不同结合位点直接刺激sGC,而不依赖于NO。利奥西呱刺激NO-SGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管。活性代谢产物(M1)活性约为利奥西呱的1/10~1/3。毒理研究一般毒理:在生长期、幼年和青年大鼠中,可见药物对骨骨形成的影响。在幼年大鼠中,观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑,而在青年大鼠中,总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。遗传毒性:利奥西呱及其活性代谢产物M1Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在大鼠生育力试验中,经经口给予利奥西呱,当全身暴露量(AUC)约为人类暴露水平的7倍时,可见睾丸重量下降,未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响;雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第7天经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响,根据体表面积计算,雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的37倍。大鼠器官形成期经口给予利奥西呱1、5和25mgkg/天,高剂量下可见胎仔心脏畸形(室间隔缺损)发生率增加,母体体重臧轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物AUC计算,低剂量为未观察到不良反应剂量,血浆AUC约为人最大推荐剂量(MRHD,2.5mg,每日三次)下AUC的0.4倍,中剂量5mg/kg/天约为2倍,高剂剂量25mg/kg/天约为8倍。兔经口给予利奥西呱0.5、1.5和5mg/Kg/天,中高剂量可见自发性流产发生率增加,高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆AUC约为MRHD时的4倍和13倍。利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。致癌性小鼠经口给予利奥西呱(雄性动物给药剂量高达25mgkg/天,雌性动物高达32mgkg/天)长达2年,未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱AUC约为人类暴露水平的6倍。大鼠经口给予利奥西呱(给药剂量高达20mg/kg/天)长达2年未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的AUC为人类暴露水平的7倍。


药代动力学

吸收利奥西呱的绝对生物利用度较高(94%)。服用利奥西呱片剂后,利利奥西呱被快速吸收,并于给药后1~1.5小时达到峰浓度Cmax)。与食物同服会轻微降低利奥西呱的药时曲线下面积(AUC),而峰浓度(Cmax)下降35%。口服混悬于苹果酱或水中的粉碎片剂与服用整片片剂相比,利奥西呱的生物利用度(AUC和Cmax)相似(参见“用法用量”)。分布人类血浆中的血浆蛋白结合率较高,达到95%左右,其中血清白蛋白和1ー酸性糖蛋白是主要的结合成分。利奥西呱的分布容积中等,其在稳态下分布容积约为30L。代谢利奥西呱的主要生物转化途径是N一脱甲基反应,由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2催化,形成其主要要循环活性代谢产物M-1(药理学活性:利利奥西呱的1/10至1/3),它进一步代谢形成无药理学活性的N-葡糖苷酸。利奥西呱在肝脏和肺中被CYP1A1催化形成其主要代谢产物,CYP1A1可由多环芳香烃类化合物诱导,例如如存在于烟草中的此类化合物。消除总利奥西呱(母体化合物及其代谢产物)通过肾脏(33~45%)和胆汁/粪便途径(48-59%)排排泄。约4~19%的给药剂量以利奥西呱原型的形式通过肾脏途径排泄。约9~44%的给药剂量在粪便中以利奥西呱的原型形式出现。基于体外研究数据,利奥西呱及其主要代谢产物均为转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和BCRP(乳腺癌耐药蛋白)的底物。利利奥西呱的总清除率约为3-6L/h,因此利奥西呱可被归类为一种低清除率药物。在健康受试者中,利奥西呱的消除半衰期约为7小时,在患者中,其消除半衰期约为12小时。线性在0.5至2.5mg剂量范围内,利奥西呱的药代动力学呈线性。在所有剂量水平,利利奧西呱暴露量(AUC)的个体间变异(CV)约为60%。特殊人群性别药代动力学数据显示,利奥西呱暴露量无性别相关的差异。儿童人群目前尚未在儿科患者中进行利奥西呱的药代动力学研究。老年人群老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据,在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和腎清除率下降造成。种族间差异药代动力学数据显示,无相相关的种族间差异。不同体重类别药代动力学数据显示,利奥西呱暴露量无体重相关的差异。肝功能损害在出现轻度肝功能损害(分类为ChildPughA级)的肝硬化患者(非吸烟者)中,与健康对照相比,利奥西呱的平均AUC增加35%,这处于正常的个体内变异范围内。在出现中度肝功能损害(分类为ChildPughB级)的肝硬化患者(非吸烟者)中,与健康对照相比,利奥西呱的平均AUC增加51%。在重度肝功能损害(分类为ChildPughC级)患者中,尚未获得数据。尚未对丙氨酸转氨酶(ALT)>3倍正常上限(ULN)和胆红素>2倍ULN的患者进行研究(参见"注意事项")。肾功能损害总体而言,与肾功能正常的受试者相比,在肾功能损害受试者中利奥西呱的平均经剂量和体重校正的暴露量较高。肾功能损害的受试者中,主要代谢产物的相应数值也高于健康受试者的相应数据。在肾功能轻度(肌酐清除率:80~50mL/min)、中度(肌酐清除率:<50~30mL/min)或重度(肌酐清除率:<30ml/min)损害的非吸烟个体中,利奥西呱的血浆浓度(AUC)分别增大53%、139%或54%。肌酐清除率<30mL/min的患者中数据有限,尚未获得透析患者的数据。由于血浆蛋白结合率较高,预期利奥西呱不可透析。


贮藏

30℃以下保存。


包装

铝塑包装。42片/盒、84片/盒。


有效期

36个月。


执行标准

进口药品注册标准JX20160419


进口药品注册证号

H20170356:0.5mg
H20170357:1.5mg
H20170358:1mg
H20170359:2mg
H20170360:2.5mg


生产企业

企业名称:BayerPharmaAG
生产地址:51368Leverkusen,Germany


国内联系企业

企业名称:默沙东(中国)投资有限公司

用药指导 新药研发 中药养生 用药百科 不良反应

警告

禁用于妊娠期。孕妇使用利奥西呱很有可能会导致严重的出生缺陷,动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”和“禁忌”)。有生育能力的女性在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月,应排除妊娠。每月都进行妊娠测试。治疗期间和停止治疗后1个月,请使用可接受的避孕方法预防妊娠。


药品名称


通用名称:利奥西呱片
商品名称:安吉奥(Adempas)
英文名称:Riociguat Tablets
汉语拼音:li'ao xi gua Pian


成份

本品主要成份为:利奥西呱化学名称:4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶(甲基)氨基甲酸甲酯分子式:C20H19FN8O2分子量:422.42


性状

本品为白色(0.5mg规格)、或淡黄色(1mg规格)、或橙黄色(1.5mg规格)、或淡橙色(2mg规格)、或橙红色(2.5mg规格)薄膜衣片,除去包衣后显白色。


适应症

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH):用于治疗术后持续性或复发性CTEPH、或不能手术的CTEPH,且世界卫生组织心功能分级(WHO-FC)为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。动脉性肺动脉高压(PAH):作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用治疗患有动脉性肺动脉高压(PAH),且WHO-FC为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。本品确证性试验主要纳入了WHO心功能分级II-III级,并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。


规格

0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg


用法用量

仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。剂量剂量滴定推荐的起始剂量是每次1mg,每日3次,治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次,每日3次(参见“药代动力学”)。如果收缩压≥95mmHg,并且患者无低血压的症状或体征,则可每隔2周增加一次剂量,每次增幅为0.5mg,每日3次,最大増至2.5mg,每日3次。如果收缩压<95mmHg,且患者无低血压的症状或体征,则应维持剂量不变。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下,并且患者表现出低血压的症状或体征,那么当前剂量应减少0.5mg,每日3次。在某些PAH患者中,每次口服1.5mg,每日3次时,6分钟步行距离(6MWD)就可充分应答(参见“临床试验”)。维持剂量应维持已确定的个体剂量,除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg,即每次2.5mg,每日3次。如果漏服一次药物,应按照计划继续治疗,进行下一次给药。如果治疗已经中断3日或更长时间(治疗停止),按每次1mg,每日3次,为期2周的剂量水平重新开始治疗,并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受,可随时考虑减量。食物通常可随餐或空腹服用片剂。因为与餐时相比,空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高,所以对于易发生低血压的患者,不建议在餐时服药和空腹服药之间转换(参见“药代动力学”)。特殊人群在治疗开始时,进行个体化剂剂量滴定,使滴定后剂量满足患者需要。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义明确之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。老年人群老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎(参见“药代动力学”)。肝功能损害因尚未对重度肝功能损害患者(ChildPughC级)进行研究,所以禁止在这些患者中使用利奥西呱(参见“禁忌”)。本品在中度肝功能损害患者(ChildPughB级)中的暴露水平升高(参见“药代动力学”),因此在个体化化剂量滴定期间需非常谨慎。肾功能损害重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30ml/min)的数据有限,并且未获得透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。因为中度肾功能损害患者(肌酐清除率<30~50mL/min)的药物暴露水平升高(参见“药代动力力学”),所以肾功能损害患者的低血压风险升高,在个体化剂量滴定时应特别慎重。吸烟者与非吸烟者相比,吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险,建议目前吸烟者停止吸烟。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg,每日3次(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。停止吸烟的患者可能需要減量。给药方法口服。粉碎片剂对于无法吞服整片药物的患者,可粉碎利奥西呱片剂,并与水或软性食物(例如如苹果酱)混合后立即口服(参见“药代动力学”)。


不良反应

安全性特征总结在Ⅲ期研究中,对利奧西呱的安全性进行了评估,其中681名CTEPH和PAH患者至少接受1次利奥西呱治疗(参见“临床试验”)。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间,≥10%的患者发生的最常见不良反应(最大剂量2.5mg,每日3次)为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的CTEPH或PAH患者中,观察到严重的咯血和肺出血,包括死死亡结局的病例(参见“注意事项”)。CTEPH和PAH患者的利奥西呱安全性特征相似。12和16周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表(参见表1)。不良反应列表根据药事管理的标准医学术语集(MEDDRA)系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)和和不常见(≥1/1000至<1/100)。利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。表1:期临床研究中利奥西呱的不良反应MEDDRA系统器官分类:感染及侵染类疾病:常见胃肠炎血液及淋巴系统疾病:常见贫血(包括相应的实验室参数)各类神经系统疾病:非常常见头晕、头痛心脏器官疾病:常见心悸血管与淋巴管类疾病:常见低血压呼吸系统、胸及纵膈疾病:常见咯血、鼻衄、鼻充血;不常见肺出血(非对照长期扩展研究中报告了致死性肺出血)胃肠系统疾病:非常常见消化不良、腹泻、恶心、呕吐;常见胃炎、胃食管反流病、吞咽困难、胃肠道疼痛和腹痛、便秘、腹胀全身性疾病及给药部位各种反应:非常常见外周水肿


禁忌

联合使用特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑抑制剂(例如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫或茶碱)(参见“药物相互作用”);重度肝功能损害(ChildPughC级);对本品有效成分或者任何一种辅料过敏;妊娠(参见“注意事项"、"药物相互作用"和"孕妇及哺乳期妇女用药");与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见"药物相互作用");开始治疗时收缩压<95mmHg的患者;特发性肺间质纤维化(PH-IP)相关性肺动脉高压。


注意事项

在动脉性肺动脉高压中,利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH(参见“临床试验”)。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中,肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实跋标准,在接受利奧西呱治疗前,必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病(PVOD)患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征,则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病,并且应停止利奥西呱治疗。呼吸道出血在肺动脉高压的患者中,特别是在正在接受抗凝治疗的患者中,发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规,对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下,特别是存在多种危险因素的情况下,例如严重咯血近期发作(包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者),发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中,不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血,处方者应定期评价继续治疗的获益一风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压硏究(CHEST-1)和动脉性肺动脉高压研究(PATENT.-1)人群中,使用利奥西呱490例,安慰剂214例。2.4%(12/490)服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1%(5/490)服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血,包括1例死亡结局事件。严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血,2名患者出现导管部位出血,各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。在开具利奥西呱处方之前,医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素,例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者(参见"禁忌")。肾功能损害重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30ml/min)的数据有限,并且未获得透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度腎功能损害患者的药物暴露水平升高(参见"药代动力学"),所以肾功能损害患者的低血压风险升高,在个体化剂量滴定时应特别慎重。肝功能损害尚无重度肝功能损害患者(ChildPughCa级)中的经验,利奥西呱禁用于这些患者(参见“禁忌”)。药代动力学数据显示,在中度肝功能损害患者(ChildPughB级)中,利利奥西呱的暴露水平升高(参见“药代动力学”),因此,在个体化剂量滴定期间,必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高(>3倍正常上限(ULN))或直接胆红素水平升高(>2倍ULN)的患者尚无利奥西呱的临床经验,在这些患者中不建议使用利奥西呱。吸烟者与非吸烟者相比,吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中,需要进行剂量调整(参见“用法用量”和“药代动力学”)。和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高,不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450(CYP)抑制剂和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂联合使用,例如唑类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑)或HV蛋白酶抑制剂剂(例如利托那韦)(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。利奥西呱与强效CYP1A1抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼),以及和强效P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂(例如免疫抑制剂环孢霉素A)的联合应用,可导致利奥西呱的暴露水平升高(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。因此,应谨慎使用这些药品,监测患者的血压水平,并考虑降低利奥西呱的剂量。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此,有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时,建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中,可观察到睾丸重量下降,但对生育力无任何影响(参见“药理毒理”)。该结果与人类的相关性未知。对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力(参见“不良反应”)。驾驶或操作机器前,患者必须了解对本品的反应。


孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”)。因此,利奥西呱禁用于妊娠期(参见“禁忌”)。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月,应排除妊娠。同时,有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。哺乳期尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明,利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应,哺乳期不得使用利奥西呱。同时,不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此,在本品治疗期间,必须停止哺乳。


儿童用药

尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。


老年用药

老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎(参见“药代动力学”)。老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和肾清除率下降所造成。


药物相互作用

药效学相互作用硝酸盐类药物临床研究发现,口服最高剂量利奥西呱(2.5mg片剂,每日3次)后4小时和8小时,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)的的降压效应被加强。因此,禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见“禁忌”)。PDE-5抑制剂利用动物模型开展的临床前研究结果显示,在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大,在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。在一项药物相互作用的探索性研究中,纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)的患者为研究对象,单次给予利奥西呱(0.5mg和1mg循序给药)显示累加的血流动力学效应。此研研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。在一项为期12周联合用药研究中,以18名患有动脉性肺动脉高压,并稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)和利奥西呱治疗(1~2.5mg,每日3次)的患者为研究对象,并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分(非对照),西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)(参见“禁忌”)。华法林/萃丙香豆素利奥西呱与华法林联合治疗,不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物(例如苯丙香豆素)也不会改变凝血酶原时间。体内研究证明,利利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。乙酰水杨酸在人体内,利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长,也不影响血小板聚集。其他成分对利奥西呱的影响利奥西呱主要通过细胞色素P450(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5CYP2J2)介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/便排泄,以及通过肾小球滤过从腎脏中排泄。酮康唑为强效CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,在体外试验中显示,酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑抑制剂(参见“药代动力学”)。酮康唑每次400mg,每日1次的联合给药,可导致利奥西呱的平均曲线下面积(AUC)增大150%(最高达370%),平均峰浓度(Cmax)升高46%,终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时,机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/h。因此不建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂,例如唑类抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑)或HV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)(参见“注意事项”)。应谨慎使用强效抑制Pー糖蛋白乳腺癌耐药蛋白的药物,例如免疫抑制环孢霉素A(参见“注意事项”和“药代动力学”)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物M1的暴露水平。M1具有药理学活性,其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3。根据重组CYP亚型的体外研究,CYP1A1最有效地催化利利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYP1A1抑制剂,其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此,特别是在吸烟人群中,由CYP1A1抑制而产生的药物一药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。(参见“药代动力学”)。强效CYP1A1抑制剂应谨慎使用(参见“注意事项”)。利奥西呱在中性pH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道pH值的药物联合治疗时,可导致其口服生物利用度下降。与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药,使利奥西呱的平均AUC成少34%,并使平均Cmax減少56%(参见“用法用量”)。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。据报道,波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂,可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%(参见“适应症”和“临床试验”)。利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂,如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。吸烟在吸烟者中,利奥西呱的暴露水平下降50%-60%(参见“药代动力学”)。因此,建议患者戒烟(参见“用法用量”)。利奥西呱对其他药物的影响在体外,治疗性血浆浓度下,利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型(包括CYP3A4)或转运蛋白(例例如P糖蛋白乳腺癌耐药蛋白)的抑制剂,也不是其诱导剂。患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕(参见“禁忌”)。当健康女性受试者接受利奥西呱(每次2.5mg,每日3次)治疗,并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时,利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果,且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂,预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。体外研究显示,利奥西呱及其主要代谢产物是CYP1A1的强效抑制剂。因此,与通过CYP1A1介导的生物转化所清除的药物,如厄洛替尼或格拉司琼,合用时临床相关的药物一药物相互作用无法排除。


药物过量

试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为9~25mg为期2~32天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似(参见“不良反应”)。如果发生药物过量,必须按要求采取标准支持措施。如如果出现显著低血压,必须给予积极极的心血管支持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高,预计利奥西呱不可透析。


临床试验

临床有效性和安全性慢性血栓栓塞性肺动脉高压(TEPH)患者中的有效性在261名成年患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安安慰剂对照的I期临床研究(CHEST-1),72%患者患有不能手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH),28%的患者为肺动脉内膜剥脱术(PEA)后持续或复发性CTEPH。共有32名中国患者入组并随机,其中90.6%的患者有不能手术治疗的CTEPH,9.4%的患者为PEA手术后持续性或复发性CTEPH。前8周期间,根据患者的收缩压和低血压的症状或体征,每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次0.5mg到2.5mg,每日3次),后8周内内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。本研究的主要终点是:安慰剂调整的6分钟步行距离(6MWD)在最后一次访视时(第16周)相对于基线的变化。全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加46m(95%置信区间(CI):25~67m;p<0.0001)。这个结果与主要的亚组评价的结果相一致(意向性治疗(IT)分析集,见表2)。中国亚组数据分析显示,与安慰剂相比,接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加了101.85m(95%Cl:38.94-~164.76m,p=0.0010)。PVR=肺血管阻力NT-PROBNP=N-末端脑利钠肽原:在2个治疗组中,导致停药的不良事件的发生率相似(利奥西呱个体剂量滴定(DT)1~2.5mg,2.9%(中国受试者队列4.8%);安慰剂,2.3%(中国受试者队列0))。中国受试者队列的结果与全球人群的结果相一致。利奥西呱个体化剂量滴定方案(1~2.5mg)在参加研究的中国受试者人群中安全且耐受良好,这与全球研究相符。长期治疗一项开放性的扩展研究(CHEST-2)纳入了237名患者,这些患者均已完成CHEST-1研究。在CHEST-2研究中,所有患者接受个体化的利奥西呱治疗,给药剂量高达每次2.5mg,每日3次。在CHEST-2研究中,从基线到第12周周(至第12周为止的末次观察的6MWD平均变化(相对应CHEST-1+CHEST-2的第28周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组中为63m,在之前的安慰剂组中为35m。共有27例中国受试者进入CHEST-2研究,从研究基线期到CHEST-2研究第12周(相对应CHEST-1+CHEST-2的第28周),6MWD在原1-~2.5mg利奥西呱组和原安慰剂组平均变化分别为53.0m和7.6m。该探索性疗效评估表明,在参加CHEST-2的中国受试者中,CHEST-1中观察到的利奥西呱疗效可以长期维持。全球数据显示,1年、2年和3年生存率分别为97%、94%和88%。在基线期WHO心功能分级级患者中,1年、2年和3年生存率分别为97%,949%和88%,在基线期WHO心功能分级II级患者中1年、2年和3年生存率分别为97%,94%和87%。PAH患者中的有效性在443名成年PAH患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(PATENT-1)。在这项研究中,利奥西呱组个体化给药剂量最高达到每次2.5mg,每日3次(n=254);安慰剂组(n=126);利奥西呱“封顶”剂量滴定(CT)组剂量最高为1.5mg(探索性剂量组,没有进行统计学检验;n=63)。50%患者之前未接受过治疗,43%患者之前接受过内皮素受体拮抗剂(ERA)的治疗,7%患者之前接受过前列列腺素类似物的治疗,包括吸入伊洛前列素,口服贝前列素或皮下注射曲罗尼尔。63.4%诊断为特发性或遗传性PAH,25.1%诊断为与结缔组织疾病相关的PAH,7.9%诊断为与先天性心脏疾病相关的PAH。共有77例中国患者入组并随机,88.3%的患者之前未接受过治疗,5.2%(4例)的患者接受过内皮素受体拮抗剂治疗,6.5%(5例)的患者之前接受过前列环素类似物治疗。68.8%的患者诊断为特发性PAH,6.5%的患者诊断为遗传性PAH,10.4%的患者诊断为结缔组织相关的PAH,11.7%的患者诊断为先天性心脏病(已手术)相关的PAH。前8周期间,根据患者的收缩压和低血压的症状或体征,每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次0.5mg-2.5mg,每日3次),后4周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。这个研究的主要终点是,安慰剂调整的6MWD在最后一次访视(第12周)时相对于基线期的变化。全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱个体化剂量滴定(IDT)的患者6MWD增加了36m(95%置信区间:20m至52m;p<0.0001)。之前没有接受过治疗的患者(n=189)增加了38m,之前接受过治疗的患者(n=191)增加了36m(ITT分析,见表4)。进一步的探索性亚组分析显示,之前接受过ERA治疗的患者(n=167),治疗效果为6MWD增加了26m(95%置信区间:5m至46m),之前接受过前列腺素类似物治疗的患者(n=27),治疗效果为6MWD增加了101m(95%置信区间:27m至176m)。中国亚组数据分析显示,最后一次访视时,与安慰剂相比,接受利奥西呱个体化剂量滴定的患者6MWD增加了45.73m(95%置信区间:4.74m至86.73m;p=0.0002)。运动能力的改善伴随着多种临床相关次要重点的一致改善。这些结果与额外的血流动力学参数的改善相一直(参见表5)。全球受试者数据分析显示,接受利奥西呱治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,至临床恶化时间显著延迟(p=0.0046;分层对数秩检验)(参见表6)。患者接受利奥西呱治疗后BorgCR10呼吸困难评分有显著改善,相对于基线期的平均变化(SD):利奥西呱组为-0.4(2),而安慰剂组为0.1(2);p=0.0022)。经过利奥西呱1~2.5mg治疗后,中国队列观察到下列各项次要疗效变量有所改善:PVR、NT-PROBNP、WHO心功能分级、临床恶化时间、BorgCR10量表、EQ-5D问卷、LPH问卷。在2个利奥西呱治疗组中,导致停药的不良事件的发生率小于安慰剂治疗组(利奥西呱IDT1-2.5mg,3.1%(中国受试者队列2.3%);利奥西呱CT1.6%(中国受试者队列0);安慰剂,7.1%(中国受试者队列4.2%))。全球研究显示,利奥西呱以1-2.5mg剂量滴定方案,对症状性PAH受试者进行12周治疗,6MWD得到显著改善,与安慰剂相比,差异有统计学意义和临床意义。中国队列的结果与全球人群一致。在安全性方面也和全球研究一样,参加试验的中国受试者采用个体化剂量滴定方案(1-2.5mg)使用用利奥西呱安全及耐受性良好。长期治疗一项开放性扩展研究(PATENT-2)纳入了363名在截止日期时完成PATENT-1研究的患者。在PATENT-2研究中,所有患者接受个体化利奥西呱治疗,给药剂量高达每次2.5mg,每日3次。在PATENT-2研究中,6MWD从基线期到第12周(12周前未次观察)的平均变化(相对应PATENT-1+PATENT-2的第24周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组为53m,在之前的安慰剂组为42m,在之前的1-1.5mg利奥西呱组为54m。中国队列数据分析显示,6MWD从基线期到第12周(12周前末次观察)的的平均变化(相对应PATENT-1+PATENT-2的第24周):在之前的1~2.5mg利奥西呱组为44.5m,在之前的安慰剂组为30.9m,在之前的1~1.5mg利奥西呱组为84.3mo。中国队列的探索性疗效评估发现,PATENT-2研究可以长期保持之前PATENT-1研究所观察到的利奥西呱治疗作用。全球受试者数据分析显示,1年、2年和3年生存率分别为97%、93%和91%。在基线期WHO心功能分级II级患者中,1年、2年和3年生存率分别为98%,96%和96%,在基线期WHO心功功能分级III级患者中,1年、2年和3年生存率分别为96%,91%和87%。儿童人群儿科用药的详细信息请参见“儿童用药”。


药理毒理

药理作用利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,SGC是心肺循环系统中的酶,为一氧化氮(NO)受体。当NO与sGC结合时,该酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成反应。细胞内cGMP在调节过程中起到重要的作用,它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高高压与内皮功能障碍、NO合成受损以及NO-SGC-cGMP途径不充分刺激有关。利利奥西呱具有双重作用模式,一方面通过稳定NO-sGC,提高sGC对内源性NO的敏感性;另ー方面通过不同结合位点直接刺激sGC,而不依赖于NO。利奥西呱刺激NO-SGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管。活性代谢产物(M1)活性约为利奥西呱的1/10~1/3。毒理研究一般毒理:在生长期、幼年和青年大鼠中,可见药物对骨骨形成的影响。在幼年大鼠中,观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑,而在青年大鼠中,总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。遗传毒性:利奥西呱及其活性代谢产物M1Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在大鼠生育力试验中,经经口给予利奥西呱,当全身暴露量(AUC)约为人类暴露水平的7倍时,可见睾丸重量下降,未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响;雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第7天经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响,根据体表面积计算,雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的37倍。大鼠器官形成期经口给予利奥西呱1、5和25mgkg/天,高剂量下可见胎仔心脏畸形(室间隔缺损)发生率增加,母体体重臧轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物AUC计算,低剂量为未观察到不良反应剂量,血浆AUC约为人最大推荐剂量(MRHD,2.5mg,每日三次)下AUC的0.4倍,中剂量5mg/kg/天约为2倍,高剂剂量25mg/kg/天约为8倍。兔经口给予利奥西呱0.5、1.5和5mg/Kg/天,中高剂量可见自发性流产发生率增加,高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆AUC约为MRHD时的4倍和13倍。利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。致癌性小鼠经口给予利奥西呱(雄性动物给药剂量高达25mgkg/天,雌性动物高达32mgkg/天)长达2年,未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱AUC约为人类暴露水平的6倍。大鼠经口给予利奥西呱(给药剂量高达20mg/kg/天)长达2年未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的AUC为人类暴露水平的7倍。


药代动力学

吸收利奥西呱的绝对生物利用度较高(94%)。服用利奥西呱片剂后,利利奥西呱被快速吸收,并于给药后1~1.5小时达到峰浓度Cmax)。与食物同服会轻微降低利奥西呱的药时曲线下面积(AUC),而峰浓度(Cmax)下降35%。口服混悬于苹果酱或水中的粉碎片剂与服用整片片剂相比,利奥西呱的生物利用度(AUC和Cmax)相似(参见“用法用量”)。分布人类血浆中的血浆蛋白结合率较高,达到95%左右,其中血清白蛋白和1ー酸性糖蛋白是主要的结合成分。利奥西呱的分布容积中等,其在稳态下分布容积约为30L。代谢利奥西呱的主要生物转化途径是N一脱甲基反应,由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2催化,形成其主要要循环活性代谢产物M-1(药理学活性:利利奥西呱的1/10至1/3),它进一步代谢形成无药理学活性的N-葡糖苷酸。利奥西呱在肝脏和肺中被CYP1A1催化形成其主要代谢产物,CYP1A1可由多环芳香烃类化合物诱导,例如如存在于烟草中的此类化合物。消除总利奥西呱(母体化合物及其代谢产物)通过肾脏(33~45%)和胆汁/粪便途径(48-59%)排排泄。约4~19%的给药剂量以利奥西呱原型的形式通过肾脏途径排泄。约9~44%的给药剂量在粪便中以利奥西呱的原型形式出现。基于体外研究数据,利奥西呱及其主要代谢产物均为转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和BCRP(乳腺癌耐药蛋白)的底物。利利奥西呱的总清除率约为3-6L/h,因此利奥西呱可被归类为一种低清除率药物。在健康受试者中,利奥西呱的消除半衰期约为7小时,在患者中,其消除半衰期约为12小时。线性在0.5至2.5mg剂量范围内,利奥西呱的药代动力学呈线性。在所有剂量水平,利利奧西呱暴露量(AUC)的个体间变异(CV)约为60%。特殊人群性别药代动力学数据显示,利奥西呱暴露量无性别相关的差异。儿童人群目前尚未在儿科患者中进行利奥西呱的药代动力学研究。老年人群老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据,在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和腎清除率下降造成。种族间差异药代动力学数据显示,无相相关的种族间差异。不同体重类别药代动力学数据显示,利奥西呱暴露量无体重相关的差异。肝功能损害在出现轻度肝功能损害(分类为ChildPughA级)的肝硬化患者(非吸烟者)中,与健康对照相比,利奥西呱的平均AUC增加35%,这处于正常的个体内变异范围内。在出现中度肝功能损害(分类为ChildPughB级)的肝硬化患者(非吸烟者)中,与健康对照相比,利奥西呱的平均AUC增加51%。在重度肝功能损害(分类为ChildPughC级)患者中,尚未获得数据。尚未对丙氨酸转氨酶(ALT)>3倍正常上限(ULN)和胆红素>2倍ULN的患者进行研究(参见"注意事项")。肾功能损害总体而言,与肾功能正常的受试者相比,在肾功能损害受试者中利奥西呱的平均经剂量和体重校正的暴露量较高。肾功能损害的受试者中,主要代谢产物的相应数值也高于健康受试者的相应数据。在肾功能轻度(肌酐清除率:80~50mL/min)、中度(肌酐清除率:<50~30mL/min)或重度(肌酐清除率:<30ml/min)损害的非吸烟个体中,利奥西呱的血浆浓度(AUC)分别增大53%、139%或54%。肌酐清除率<30mL/min的患者中数据有限,尚未获得透析患者的数据。由于血浆蛋白结合率较高,预期利奥西呱不可透析。


贮藏

30℃以下保存。


包装

铝塑包装。42片/盒、84片/盒。


有效期

36个月。


执行标准

进口药品注册标准JX20160419


进口药品注册证号

H20170356:0.5mg
H20170357:1.5mg
H20170358:1mg
H20170359:2mg
H20170360:2.5mg


生产企业

企业名称:BayerPharmaAG
生产地址:51368Leverkusen,Germany


国内联系企业

企业名称:默沙东(中国)投资有限公司

找药店,药店动态

        北京美信康年大药房有限责任公司位于北京经济技术开发区荣昌东街7号院6号楼一层1005,正位于亦庄经济技术开发区中心地带,交通方便,出了地铁荣昌东街A口出来就是,药店门口有多路公交。
 
        公司成立于2005年,多年来,为亦庄地区及附近社区居民提供诚信优质的服务,树立了良好的口碑。公司现有执业药师2名,药师4名。公司医药本科以上员工占42%,医药专科人员占58%。
 
        公司定位于新药特药专业药房,除一般用药外,还有各种新特药,肿瘤类、肝病类、提高免疫力、心脑血管、神经类药物等。
 
        抗肿瘤药物爱谱沙(西达本胺片)、爱斯万(替吉奥胶囊)、紫杉醇注射液、唑来膦酸(择泰、艾瑞宁、天晴依泰、艾朗等)、诺维本(酒石酸长春瑞滨软胶囊)、诺雷得(戈舍瑞林缓释植入剂)、恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)、弗隆(来曲唑片)、复方红豆杉胶囊、威麦宁胶囊、依西美坦片、复方斑蝥胶囊、康莱特软胶囊、康莱特注射液、康艾注射液、比卡鲁胺片(康士得、朝晖先)等。
 
        抗肿瘤类靶向药物如泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片)、易瑞沙(吉非替尼片)、赛可瑞(克唑替尼胶囊)、达希纳(尼洛替尼胶囊)、亿珂(伊布替尼胶囊)、赞可达(塞瑞替尼胶囊)、福可维(安罗替尼胶囊)、来那度胺胶囊(瑞复美、安显)、维全特(培唑帕尼片)、特罗凯(盐酸厄洛替尼片)、凯美纳(盐酸埃克替尼片)、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)、格列卫(甲磺酸伊马替尼片)、拜万戈(瑞戈非尼片)、泽珂(阿比特龙片)、迈吉宁(曲美替尼片)、安圣莎(盐酸阿来替尼胶囊)、艾坦(甲磺酸阿帕替尼片)、捷恪卫(磷酸芦可替尼片)、多泽润(达可替尼片)、施达赛(达沙替尼片)、百悦泽(泽布替尼胶囊)、爱优特(呋喹替尼胶囊)、恩莱瑞(枸橼酸伊沙佐米胶囊)、英立达(阿昔替尼片)、利普卓(奥拉帕利片)、豪森昕福(甲磺酸氟马替尼片)、则乐(甲苯磺酸尼拉帕利胶囊)、艾瑞妮(马来酸吡咯替尼片)、阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)、吉泰瑞(马来酸阿法替尼片)。
 
        各种PD1单抗如欧狄沃(O药,纳武利尤单抗注射液)、可瑞达(K药,帕博利珠单抗注射液)、达伯舒(信迪利单抗注射液)、拓益(特瑞普利单抗注射液)、艾瑞卡(注射用卡瑞利珠单抗)、百泽安(替雷利珠单抗注射液)。PDL1单抗英飞凡(度伐利尤单抗注射液)。
 
       其它单抗药物如美罗华(利妥昔单抗注射液)、赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)、爱必妥(西妥昔单抗注射液)、安维汀(贝伐珠单抗注射液)、兆珂(达雷妥尤单抗注射液)、赫赛莱(注射用恩美曲妥珠单抗)、赛普汀(注射用伊尼妥单抗)、倍力腾(注射用贝利尤单抗)、雅美罗(托珠单抗注射液)、茁乐(注射用奥马珠单抗)、喜达诺(乌司奴单抗注射液)、类克(注射用英夫利西单抗)、瑞百安(依洛尤单抗注射液)、帕捷特(帕妥珠单抗注射液)、修美乐(阿达木单抗注射液)、安吉优(注射用维得利珠单抗)、安可达(贝伐珠单抗注射液)、可善挺(司库奇尤单抗注射液)、泰圣奇(阿替利珠单抗注射液)、诺适得(雷珠单抗注射液)、安加维(地舒单抗注射液、地诺单抗)、泰欣生(尼妥珠单抗注射液)。
 
       肝病类药物如阿德福韦酯片(代丁、贺维力、阿甘定、名正、阿迪仙、优贺丁)、恩替卡韦片(博路定、恩甘定)、丙通沙(索磷布韦维帕他韦片)、门冬氨酸鸟氨酸(雅博司、瑞甘)、复方鳖甲软肝片、肝复乐胶囊 。
 
      提高免疫力类的药物如胸腺五肽、胸腺法新(胸腺肽a1)、胸腺肽肠溶片、转移因子胶囊。以及肿瘤辅助用药如芪珍胶囊、灵芝菌合剂,以及提高机体免疫力的保健品明乐胶囊、小分子蛋白肽等。
 
       其他类药物如斯沃(利奈唑胺片)、威凡(伏立康唑片)、斯耐瑞(富马酸贝达喹啉片)、诺科飞(泊沙康唑片、混悬剂)、维加特(乙磺酸尼达尼布软胶囊)、九期一(甘露特钠胶囊)、恩必普(丁基苯酞软胶囊、注射液)、鲑鱼降钙素喷鼻剂(密盖息、金尔力、达芬盖)、依达拉奉注射液、利鲁唑片、开同(复方a酮酸片)、优克龙、白蛋白、特比澳(重组人血小板生成素注射液)、克林澳(马来酸桂哌齐特注射液)、瑞弗兰(艾曲泊帕乙醇胺片)、新活素(注射用重组人脑利钠肽)、九味镇心颗粒等。
 
        公司宗旨:立足于诚信、专业,努力为顾客提供一流的服务。

 
 
 


公司名称:北京美信康年大药房有限责任公司
 
电话/传真:010-67888761
 
Email:   bjmxkn@126.com
 
药师微信:仝药师13910043860    张药师13910046710  
 
  朱药师13641196685
 
地址:北京市经济技术开发区荣昌东街7号院6号楼一层1005

药品新闻 药品知识 行业资讯 药店大全 寻医问药

【唯可来】维奈克拉片价格使用说明书购买药店

【立生】来那度胺胶囊价格使用说明书购买药房

【立生】来那度胺胶囊价格使用说明书购买药店

【安吉奥】利奥西呱片价格使用说明书购买药房

【安吉奥】利奥西呱片价格使用说明书购买药店

【达必妥】度普利尤单抗注射液价格使用说明书购买药店

【爱通立】注射用阿替普酶价格使用说明书购买药房

【爱通立】注射用阿替普酶价格使用说明书购买药店

【安健宁】阿达木单抗注射液 价格使用说明书购买药店

【汉利康】利妥昔单抗注射液价格使用说明书购买药店

【存达】注射用盐酸苯达莫司汀价格使用说明书购买药店

【乐唯欣】注射用盐酸苯达莫司汀价格使用说明书购买药店

【齐普怡】来那度胺胶囊价格使用说明书购买药店

【泰菲乐 】甲磺酸达拉非尼胶囊价格使用说明书购买药店

【吉泰瑞】马来酸阿法替尼片 价格使用说明书购买药店

【泰圣奇】阿替利珠单抗注射液价格使用说明书购买药店

【倍力腾】注射用贝利尤单抗价格使用说明书购买药店

【善龙】注射用醋酸奥曲肽微球 价格使用说明书购买药店

【善宁】醋酸奥曲肽注射液价格使用说明书购买药店

【适加坦】富马酸吉瑞替尼片价格使用说明书即将到店

【里先安】甲苯磺酸艾多沙班片价格使用说明书购买药店

【奥铂】注射用奥沙利铂价格使用说明书购买药店

【贺俪安】马来酸奈拉替尼片 价格使用说明书购买药店

【奥德金】小牛血清去蛋白肠溶胶囊价格使用说明书购买药店

【先必新】依达拉奉右莰醇注射用浓溶液价格使用说明书购买药店

【安森珂】阿帕他胺片价格使用说明书购买药店

【汉曲优】注射用曲妥珠单抗 价格使用说明书购买药店

【帕捷特】帕妥珠单抗注射液 价格使用说明书购买药店

【日本大鹏】曲氟尿苷替匹嘧啶片价格使用说明书购买药房

【日本大鹏】曲氟尿苷替匹嘧啶片价格使用说明书购买药店

【苏远】曲氟尿苷替匹嘧啶片价格使用说明书购买药房

【苏远】曲氟尿苷替匹嘧啶片价格使用说明书购买药店

【复泰奥】特立帕肽注射液 价格使用说明书购买药店

【修美乐】阿达木单抗注射液 价格使用说明书购买药店

【瑞复美】来那度胺胶囊 价格使用说明书购买药店

【安可达】贝伐珠单抗注射液价格使用说明书购买药店

【维达全】氯苯唑酸葡胺软胶囊价格使用说明书购买药店

【必妥维】比克恩丙诺片价格使用说明书购买药店

【安吉优】注射用维得利珠单抗价格使用说明书购买药店

【瑞百安】依洛尤单抗注射液价格使用说明书购买药店

【鲁南力康】米力农注射液价格使用说明书购买药店

【雅美罗】托珠单抗注射液价格使用说明书购买药店

【茁乐】注射用奥马珠单抗价格使用说明书购买药店

【喜达诺】乌司奴单抗注射液

【芙仕得】氟维司群注射液 价格使用说明书购买药店

【苏泰达】索凡替尼胶囊价格使用说明书购买药店

【威克】依托泊苷软胶囊价格使用说明书购买药店

【拉司太特】依托泊苷软胶囊 价格使用说明书购买药店

【艾瑞卡】注射用卡瑞利珠单抗PD1 PD-1价格使用说明书购买药房

【艾弗沙】甲磺酸伏美替尼片价格使用说明书购买药店

以上药品信息仅作参考,如有错误请以实际药品说明书或实物为准。
郑重声明: 根据国家相关法律、法规,本网站仅提供药品信息免费查询,不提供网上下单,如有购买需求, 请咨询药师或到店。

相关药品

  • 产品名称 百泽安

    通用名:替雷利珠单抗注射液

    剂型:注射液/瓶    规格:10ml:100mg

    零售价:2390.00元/瓶    会员价:2390.00元/瓶

    生产企业:百济神州

  • 产品名称 艾瑞卡

    通用名:注射用卡瑞利珠单抗

    剂型:注射剂/支    规格:200mg

    零售价:2890.00元/支    会员价:2890.00元/支

    生产企业:苏州盛迪亚生物医药

  • 产品名称 拓益

    通用名:特瑞普利单抗注射液

    剂型:注射液/瓶    规格:240mg(6ml)

    零售价:1960.00元/瓶    会员价:1960.00元/瓶

    生产企业:苏州众合生物医药

推荐药品

  • 产品名称 英飞凡

    通用名:度伐利尤单抗注射液

    剂型:注射液/盒    规格:500mg/10mL

    零售价:16200.00元/盒    会员价:16200.00元/盒

    生产企业:阿斯利康制药

  • 产品名称 英飞凡

    通用名:度伐利尤单抗注射液

    剂型:注射液/盒    规格:120mg/2.4mL

    零售价:5500.00元/盒    会员价:5500.00元/盒

    生产企业:阿斯利康制药

  • 产品名称 九期一

    通用名:甘露特钠胶囊

    剂型:胶囊/盒    规格:150mg*42粒

    零售价:816.00元/盒    会员价:816.00元/盒

    生产企业:上海绿谷制药

北京美信康年大药房-新药特药专业药房,专注于经营重大慢性疾病用药。互联网药品信息服务资格证书 编号:(京)-非经营性-2014-0009 京icp备09025417号 北京美信康年大药房版权所有,并保留所有权利。