苏远曲氟尿苷替匹嘧啶片药理毒理

苏远曲氟尿苷替匹嘧啶片药理毒理

药理作用曲氟尿苷替匹嘧啶包括曲氟尿苷(胸腺嘧啶核苷酸类似物)和替匹嘧啶(胸苷磷酸化酶抑制剂)，二者摩尔比为1:0.5(重量比为1:0.471)。替匹嘧啶通过抑制参与曲氟尿苷代谢的胸苷磷酸化酶而增加曲氟尿苷的暴露。曲氟尿苷被摄取进入癌细胞，可掺入DNA,干扰DNA合成和抑制细胞增殖。曲氟尿苷/替匹嘧啶在KRAS野生型和突变型的人结肠直肠癌异种移植瘤小鼠模型上显示出抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验的结果均为阳性。生殖毒性:动物试验显示，曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠生育力未见影响，雌性大鼠可见剂量相关的黄体数和着床数增加，但对雌性大鼠生育能力未见影响。雌性大鼠于器官形成期每天1次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶15、50、150mg/kg(以曲氟尿苷计)，曲氟尿苷≥50mg/kg(约为临床剂量(35mg/m，每日2次)时暴露量的0.33倍)引起胎仔体重降低，曲氟尿背150mg/kg(约为临床剂量(35mg/m，每日2次)时暴露量的0.92倍)引起胚胎致死和结构异常(扭曲尾、腭裂、缺指/趾、全身水肿、大血管变化和骨骼异常)。哺乳期大鼠给予"C标记的曲氟尿苷和"°C标记的替匹嘧啶，乳汁中可检测到放射性。乳汁中来源于曲氟尿苷的放射性在药后1小时的暴露水平约为母体血浆的50％，药后12小时，可达到母体血浆水平，乳汁中来源于替匹嘧啶的放射性在药后2小时的暴露水平高于血浆水平，至少维持到药后12小时。致癌性:尚未进行曲氟尿苷/替匹嘧啶的致癌性研究。其他毒性:曲氟尿苷≥50mg/kg(约为临床剂量(35mg/m，每日2次)时暴露量的0.33倍)引起大鼠牙齿毒性，包括白化、破损和咬合不正(成釉细胞、乳头层细胞和成牙质细胞的退化和紊乱)。