茁乐注射用奥马珠单抗临床试验

【茁乐注射用奥马珠单抗临床试验】

成人和青少年（12岁及以上）最初采用五项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验用于评估本品的安全性和有效性。研究008和009 研究008和009中，筛选时中至重度哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）为预计值的40％-80％。 β2受体激动剂治疗后，所有患者的FEV1至少改善为12％。所有患者采用吸入型糖皮质激素（ICS）和短效β2激动剂治疗后仍有症状。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。每项研究中均包括导入期，以稳定转化至常用ICS（二丙酸倍氯米松），之后随机接受本品或安慰剂治疗。患者接受16周本品治疗，其中糖皮质激素剂量不变，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量。之后患者进入为期12周的ICS下降期，期间尝试逐步降低ICS剂量。对研究期间稳定期和类固醇剂量下降期中各组每例患者的哮喘加重次数分布进行单独分析。研究008和009中，应用本品治疗组的每例患者哮喘加重次数低于安慰剂组患者（表5）。在这些研究中还评估了呼气容积（FEV1）和哮喘症状。这些治疗相关的临床差异尚不清楚。研究008类固醇稳定期的结果请见表6。研究009类固醇稳定期，和研究008、研究009类固醇下降期的结果与表6中结果相似。哮喘症状量表：总评分为0（最小）至9（最大）；夜间和日间评分为0（最小）至4（最大症状）。 a奥马珠单抗组中可分析患者数目为255-258例，安慰剂治疗组为238-239例。 b比较奥马珠单抗和安慰剂（p<0.05）。研究011 研究011在中至重度哮喘患者中进行，对筛选时的FEV1没有限制，与研究008和009不同，允许接受长效β2激动剂治疗。患者接受至少1000μg/天丙酸氟替卡松治疗，亚组患者还可接受口服糖皮质激素治疗。排除接受其它伴随用药的患者，并且患者在研究中也不允许接受额外的控制哮喘药物的治疗。排除目前吸烟的患者。研究中均包括导入期，以达到常用ICS（丙酸氟替卡松）的稳定转化，之后随机接受本品或安慰剂治疗。根据仅使用ICS或同时使用ICS和口服类固醇对患者进行分层。患者接受本品治疗16周，除非急性加重需要增加糖皮质激素剂量外，糖皮质激素剂量不变。之后患者进入为期16周的ICS下降期，期间尝试逐步降低ICS或口服类固醇剂量。治疗结束时，本品治疗患者的吸入型糖皮质激素剂量下降百分比显著大于安慰剂患者（中位值60％vs.50％，p=0.003）。应用本品治疗患者中哮喘加重次数与安慰剂治疗患者相似（表7）。未能观察到治疗有效性的结果可能与患者的人群有差异（与研究008和009相比），研究样本量不足以检测出对哮喘加重的治疗效果。所有三项研究（008，009和011）中，用于本品治疗的患者（随机化时FEV1>80％）中未发现哮喘加重率下降。在需要口服类固醇维持治疗的患者中未发现哮喘加重率下降。研究2304在405例同时患有过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎的患者中证明了本品的安全性和有效性。入选患者同时患有症状性过敏性哮喘和常年性过敏性鼻炎。患者接受28周的本品或安慰剂治疗，作为≥400μg布地奈德都保的附加疗法。可接受吸入型长效β2激动剂（39％）和糖皮质激素鼻用制剂（17％）治疗。研究2304的共同主要终点是哮喘加重率（需要全身糖皮质激素或双倍于患者基线布地奈德剂量治疗的哮喘加重），和哮喘、鼻炎特定生活质量评估后各治疗组在治疗结束时相对基线改善≥1.0的患者比例（Juniper生活质量评估）。本品治疗患者的哮喘加重率显著低于安慰剂治疗患者（20.6％奥马珠单抗vs30.1％安慰剂，p=0.02），哮喘和鼻炎特定生活质量评估发现，本品治疗组中改善≥1.0分的患者比例显著高于安慰剂治疗组（57.7％奥马珠单抗vs40.6％安慰剂，p<0.0001）。本品治疗患者出现的哮喘加重率下降和生活质量改善，与安慰剂相比，在鼻炎和哮喘症状、肺功能方面也有统计学显著改善。为期28周的研究2306中，在419例重度过敏性哮喘（12-79岁）、肺功能降低（FEV1：占预计值40-80％）和>1,000μgICS（二丙酸倍氯米松，或相当量）+长效β2激动剂治疗对哮喘症状控制较差的患者中，证明了本品的有效性和安全性。入选患者有既往出现多次需要全身糖皮质激素治疗的哮喘加重，或在过去一年高剂量吸入型糖皮质激素和长效β2激动剂持续治疗时仍然因重度哮喘加重入院治疗或急诊治疗。将皮下给予本品或安慰剂治疗作为>1,000μg（或相当量）ICSXxX长效β2激动剂的附加疗法。可口服糖皮质激素（22％）、茶碱（27％）和抗白三烯（35％）维持治疗。治疗期间，并未改变哮喘治疗伴随用药。主要终点是需要大量全身性糖皮质激素治疗的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19％（p=0.153）。对本品进行进一步评估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于60％本人最佳值，需要全身糖皮质激素治疗）、哮喘有关急诊访视（包括入院治疗、急诊室和计划外医生访视）和医生对治疗效果、哮喘有关生活质量（AQL）、哮喘症状和肺功能的总评估改善均有统计学显著性（p<0.05）。在上述五项研究中由主治医生进行医生总体评估，作为哮喘控制的宽泛指标。医生应考虑呼气峰流量（PEF）、日间和夜间症状、急救用药、肺活量测定和哮喘加重。所有五项研究显示，与安慰剂治疗患者相比，更多患者应用本品治疗获得显著改善或哮喘完全控制。