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【安健宁】阿达木单抗注射液 价格使用说明书购买药店

商品名: 安健宁

通用名:阿达木单抗注射液

规格:0.8ml:40mg        

单位: 支     

零售价:1090.00元/支    优惠价:1090.00元/支

生产企业:海正生物制药

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药品名称


通用名称:阿达木单抗注射液
商品名称:安健宁
英文名称:
汉语拼音:AdamudankangZhusheye


成分

活性成分:阿达木单抗40mg 分子量:约148KD 辅料:枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠


性状

应为无色或微黄色澄明液体,可略带乳光。


适应症

类风湿关节炎 本品与甲氨蝶呤合用,用于治疗:对改善病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药,可以减缓患者关节损伤的进展(X线显示),并且可以改善身体机能。 强直性脊柱炎 用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。 银屑病 本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。


规格

0.8ml:40mg


用法用量

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。 对于那些治疗医师认为适当,并能在必要时进行医疗随访的患者,在接受了正确注射技术培训后,可以自行注射给药。 可在注射前将本品在室温放置约15至30分钟,在达到室温前不要取下针帽。注射前仔细检查预充式注射器中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色,则不要使用。本品不含防腐剂,因此,需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。 应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位,不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病,不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。 在使用本品治疗期间,需要对其它联合治疗(例如,糖皮质激素和/或免疫调节剂)进行优化。 成人 类风湿关节炎 对于患有类风湿关节炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中,应继续使用甲氨蝶呤。 在本品的疗程中,可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(DMARDs)联合使用的情况,请参见[注意事项]部分。 在单一药物治疗时,如某些患者出现治疗效果下降,可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。 已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。 中断给药 如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。 已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品,都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。 强直性脊柱炎 对于患有强直性脊柱炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。 已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。 银屑病 对于患有银屑病的成人患者,本品的建议用量为首次皮下注射80mg,然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射40mg。针对40mg隔周给药应答不充分的成年慢性斑块状银屑病患者,在治疗超过16周,增加给药频率至每周40mg的给药方案。 在治疗16周内未出现临床应答的患者,应慎重考虑是否继续治疗。 尚未在对照临床试验中对本品用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。 老年患者 无需进行剂量调整。 肝和/或肾功能不良患者 未在此类患者人群中进行本品研究,尚无剂量建议。


不良反应

临床研究 以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据 对9,506名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括:短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎(多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎)以及中轴型脊柱关节炎(强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受本品治疗的6,089名患者,以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3,801名患者。 在关键研究的双盲对照阶段,本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9%和5.4%。 安全性总结 最常报告的不良反应是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀)、头痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统,使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染(包括脓毒症、机会感染和结核)、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤)。 也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告,这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件,还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)等报告。 在表1中,按照人体器官分类和频率(非常常见≥1/10;常见≥1/100至<1/10;少见≥1/1000至<1/100,罕见≥1/10000至<1/1000,不详:无法根据现有数据估计)列出了在临床研究和上市后的不良反应。 在以下按照频率划分的各组中,不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。 注射部位反应 在成人关键性对照临床试验研究中,接受本品治疗的患者中有12.9%出现了注射部位反应(红肿和/或瘙痒,出血,疼痛或肿胀),而接受安慰剂或活性对照药物的患者,上述反应占7.2%。一般而言,无需因为注射部位反应中止用药。 感染 在成人关键性对照临床研究中,接受本品治疗的患者感染率为1.51/患者年,而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染,以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。 在接受本品治疗的患者中,严重感染的发生率为0.04/患者年,在使用安慰剂和活性对照药物的患者中,该比率为0.03/患者年。 在对照和开放的研究中,报告了严重感染的病例(包括致命性感染,但极少发生),这些报告包括结核(包括粟粒状和肺外结核)以及侵袭性机会感染(例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病)。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中,可以反映出潜伏疾病的复发特征。 恶性疾病和异常淋巴细胞增生 本品的关键性对照试验阶段,对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期12周的研究,接受本品的5291名患者的恶性肿瘤(淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外)发病率为6.8(4.4,10.5)/1000患者年(95%置信区间),3444名对照组患者的相应数据为6.3(3.4,11.8)/1000患者年(95%置信区间)(本品中位治疗时间为4.0个月,对照中位治疗时间为3.8个月)。本品治疗的患者中,非黑色素皮肤癌的发病率为8.8(6.0,13.0)/1000患者年(95%置信区间),对照患者为3.2(1.3,7.6)/1000患者年(95%置信区间)。上述皮肤癌中,本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为2.7(1.4,5.4)/1000患者年(95%置信区间),而对照组的相应数据为0.6(0.1,4.5)/1000患者年。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.7(0.2,2.7)/1000患者年(95%置信区间),对照组的相应数据为0.6(0.1,4.5)/1000患者年。 将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合,后者的中位观察时间约为3.3年,包括6427名患者共超过26439患者年的治疗,所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.5/1000患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.6/1000患者年,淋巴瘤大约为1.3/1000患者年。 自2003年1月至2010年12月上市后的经验表明(主要为类风湿关节炎患者),报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者年和0.3/1000患者年(参见[注意事项]部分)。 上市后,罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告(参见[注意事项]部分)。 免疫原性 抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。 在类风湿性关节炎研究I、II和III6~12个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中,接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名(5.5%)检测到阿达木单抗抗体,而相比之下安慰剂组为2/370(0.5%)。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中,该比例为12.4%;阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时,该比例为0.6%。 在强直性脊柱炎患者中,接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3%(17/204)。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中,检测率为8.6%(16/185),而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为5.3%(1/19)。 在银屑病患者中,接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.4%(77/920)。 在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中,阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为2.3%(11/482),与停药前1.9%(11/590)相似。 由于免疫原性分析具有产品特异性,因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。 自身抗体 在类风湿关节炎研究I~V中,对患者进行多个时间点的血清采样,检测自身抗体。在这些研究中,基线期抗核抗体阴性的患者,在24周后表现为滴定阳性,在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9%和8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中,有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后,患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。 肝胆不良事件 在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III期临床研究中,用药周期为4~104周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为3.7%,对照组发生率为1.6%。在本品对照性斑块状银屑病III期临床研究中,用药周期为12~24周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为1.8%,对照组发生率为1.8%。 在所有适应症的临床研究中,ALT升高的患者没有症状,绝大多数病例的升高为一过性,可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病,例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。 与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克罗恩病研究中,阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时,观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。


禁忌

对于本品或制剂中其它成分过敏者。 活动性结核或者其它严重的感染疾患,诸如败血症和机会感染等(参见[注意事项]部分)。 中度到重度心力衰竭患者(NYHA分类III/IV级)(参见[注意事项]部分)。


注意事项

感染 使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。 在使用本品之前、期间及使用后,必须严密监测患者是否出现感染,包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达4个月,因此在此期间应持续进行监测。 无论是慢性活动性或局灶活动性感染,在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病(如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病)高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前,应对治疗的风险和效益进行评估(参见机会感染)。 治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时,应中断本品治疗,采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗,直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况,包括使用免疫抑制剂的患者,医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。 严重感染: 使用本品治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染的风险,此类情况可能导致住院或死亡(参见[黑框警告]部分)。使用TNF拮抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条件致病菌所致的机会性感染,包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团菌病,李斯特菌病、肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染,包括肺炎、肾盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。 类风湿关节炎(RA)患者使用TNF拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更高的严重感染风险相关;因此,不推荐联合使用本品和这些生物制剂治疗RA。 本品不应在活动性感染,包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于65岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂(如皮质类固醇或甲氨蝶呤),发生感染的风险可能更大。在以下患者开始治疗之前需考虑治疗的风险和获益: ? 患有慢性或复发性感染; ? 曾经暴露于结核; ? 有机会性感染史; ? 曾到存在地方性结核或地方性真菌病,如组织胞浆菌病、球孢子菌病,或芽生菌病的地区居住或旅行; ? 或者存在易患感染的潜在因素。 结核: 在接受本品治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道,其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者,所出现的结核包括肺结核和肺外结核(即播散性结核)。在本品治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。在评估中,应该包括患者本人的详细结核病史,以往与活动性结核人群的接触史,以及既往和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验,即结核菌素皮试以及X线胸片检查(应该符合当地的防治指南)。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性,尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。 如果确诊患者具有活动性结核,禁止使用本品治疗。 在使用TNF拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗,已显示可以减少治疗期间结核病再激活的风险。在开始本品治疗之前,评估潜伏性结核是否需要治疗;并考虑硬结≥5毫米的结核菌素皮试阳性结果,甚至对以前曾用卡介苗(BCG)接种的患者是否需要治疗。 在下述情况下,医生必须仔细权衡治疗的利弊。 如果怀疑为潜伏性结核感染,必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为潜伏性结核,在使用本品药物进行治疗前,必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。 对于那些具有多个或显著结核感染危险因素,但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史,却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者,在进行本品治疗前,应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗,使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。 如果在本品治疗过程中或治疗后,患者出现了结核感染的体征/症状(例如,持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡)应该建议患者立即就诊。 强烈建议对在本品治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核病,尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家,或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。 监测 在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的发展,包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。当使用本品治疗时,潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。 如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用本品。对于一名在使用本品治疗期间出现了新发感染的患者,应密切监测,对免疫功能低下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查,并采取适当的抗菌治疗。 侵袭性真菌感染等机会性感染: 在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染。由于此类感染在以往使用TNF拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗,可能会导致致命的后果。 如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行,需在鉴别诊断中考虑侵袭性真菌感染。对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病(有或无伴随休克)等征兆或症状的患者,应被疑似为侵袭性真菌感染,并立即停止使用本品。在某些活动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。在进行诊断性检查时,应考虑适当的经验性抗真菌治疗,并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商,对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。 恶性肿瘤 目前,还没有对恶性肿瘤患者采用本品治疗、或对已经出现恶性肿瘤的患者继续进行本品治疗的研究。因此,在已知患有恶性肿瘤的患者中(除已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)患者),开始采用TNF拮抗剂包括本品进行治疗时,或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行TNF拮抗剂治疗时,应充分考虑其风险和获益。 成人恶性肿瘤 在某些TNF拮抗剂,包括本品的临床试验的对照阶段,相较于对照治疗的成年患者,在TNF拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿瘤病例。在类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、斑块状银屑病(Ps)、化脓性汗腺炎(HS)和葡萄膜炎(UV)成人患者中进行的39项本品全球临床试验的对照阶段,除非黑色素瘤(基底细胞和鳞状细胞)皮肤癌外,恶性肿瘤的发生率在7973例本品治疗的患者中为0.7/100患者年[0.48,1.03(95%置信区间)],在4848例对照治疗的患者中为0.7/100患者年[0.41,1.17(95%置信区间)](本品治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为4个月)。在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的52项本品全球对照和非对照临床试验中,除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)外,最常观察到的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在这些研究的对照和非对照阶段中使用本品治疗的患者发生的恶性肿瘤,在类型和数量上与根据SEER数据库统计的在全美国人口中预期的情况是相似的(经年龄、性别和种族校正)。在类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病(Ps)中国成人患者中进行的3项本品对照临床试验的对照阶段,在809例本品治疗的患者或262例对照治疗的患者中没有观察到恶性肿瘤(本品治疗的患者和对照治疗的患者的中位治疗时间均为3个月)。在RA、AS和Ps中国成人患者中进行的本品3项对照临床试验的开放标签扩展阶段和1项非对照临床试验中,在1090例本品治疗的患者(中位治疗时间6个月)中共观察到3例恶性肿瘤,分别为子宫内膜癌、胃癌和肺部肿瘤。恶性肿瘤的发生率为0.43/100患者-年[0.10,1.30(95%置信区间)]。 在具有更高恶性肿瘤风险的成年患者(即具有明显吸烟史的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者以及经环磷酰胺治疗的韦格纳肉芽肿患者)中进行的其它TNF拮抗剂的对照试验中,相比于对照组,TNF拮抗剂组的恶性肿瘤发生率更高。 根据现有数据,尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者(比如,长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者),或已有不典型增生或结肠癌病史的患者,均应该在给药前以及整个病程期间,定期进行不典型增生的筛查,评估内容可根据当地治疗指南,至少应包括结肠镜检查和组织活检。 非黑色素瘤皮肤癌 39项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成年患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在本品治疗的患者中非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的发生率为0.8/100患者-年[0.52,1.09(95%置信区间)],在对照治疗的患者中为0.2/100患者-年[0.10,0.59(95%置信区间)]。在使用本品治疗前及治疗期间,应检查所有患者是否存在NMSC,特别是有长期免疫抑制剂治疗史的患者或有PUVA治疗史的银屑病患者。 淋巴瘤和白血病 在所有TNF拮抗剂的成人临床试验的对照阶段,相比于对照治疗组,在TNF拮抗剂治疗组的患者中可以观察到更多的淋巴瘤病例。39项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在7973例本品治疗的患者中发生2例淋巴瘤,在4848例对照治疗的患者中发生1例淋巴瘤。52项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的本品全球对照和非对照临床试验(中位治疗时间约0.7年)中,本品治疗的患者有24605例,超过40215患者年,观察到的淋巴瘤的发生率约为0.11/100患者年。这比根据SEER数据库统计的在全美国人口中预期的发生率(经年龄,性别和种族校正)大约高3倍。在本品临床试验中的淋巴瘤发生率和其它TNF拮抗剂临床试验中的淋巴瘤发生率无法比较,且无法预测在更广的患者人群中的发生率。即使在未经TNF拮抗剂治疗的情况下,RA和其它慢性炎症性疾病患者,特别是那些具有高活动性疾病和/或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者,可能比一般人群淋巴瘤的发生风险更高(可高达几倍)。对于RA和其他适应症,有关于急性和慢性白血病的上市后病例被报告与使用TNF拮抗剂有关。即使未经TNF拮抗剂治疗,RA患者也可能比一般人群有更高的风险(约2倍)发生白血病。 儿童和青年患者中的恶性肿瘤 在接受TNF拮抗剂,包括本品治疗的儿童、青少年和年轻成人患者(起始治疗年龄≤18岁)中已有发生恶性肿瘤的报告,其中一些是致命的。约一半的病例是淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例为各种不同的恶性肿瘤,包括在儿童和青少年中不常见的通常与免疫抑制和恶性疾病相关的罕见恶性肿瘤。恶性肿瘤在中位治疗时间30个月(1?84个月)后发生。多数患者正在同时接受免疫抑制剂治疗。这些上市后报告的病例来源于多种资料,包括登记数据库和自发上市后报告。 已报告有肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL),一种罕见类型的T细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用TNF拮抗剂包括本品治疗的患者中。这些病例病程发展迅猛,且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者,且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)联合TNF拮抗剂治疗。目前尚不确定HSTCL的发生是否与使用TNF拮抗剂或TNF拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。应谨慎考虑本品联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的潜在风险。 过敏反应 已有本品治疗后出现过敏反应和血管神经性水肿的报告。如果发生过敏性反应或其它严重过敏反应,应立即停止本品给药,并给予适当的治疗。在本品成人临床试验中,已经观察到过敏性反应(例如,过敏性皮疹、类过敏反应、固定性药物反应、非特异性药物反应、荨麻疹)。 乙型肝炎病毒再激活 使用包括本品在内的TNF拮抗剂,在慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者(即表面抗原阳性)中可能会增加病毒再激活的风险。一些病例已出现导致患者死亡的结果。这些报告多数都发生在同时接受其它抑制免疫系统的药物的患者中,这也可能促成了HBV再激活。 在开始TNF拮抗剂治疗前,应对患者进行HBV感染检测。应评估具有HBV感染风险的患者先前HBV感染的证据。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者,建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。对确定为乙肝病毒携带者的患者处方TNF拮抗剂务必谨慎。目前,对乙肝病毒携带者在接受TNF拮抗剂治疗的同时给予抗病毒治疗,以防止HBV再激活的安全性和有效性尚未获得充分证据。对于那些需要进行TNF拮抗剂治疗的乙肝病毒携带者,应在整个治疗期间以及终止治疗后的几个月中,严密监控活动性HBV感染的临床和实验室征象。如果患者出现HBV再激活,应停止本品的治疗,并在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。HBV再激活被控制后重启TNF拮抗剂治疗的安全性尚未明确。因此,在这种情况下考虑恢复本品治疗时要特别谨慎,并需密切监测患者。 神经系统反应 使用包括本品在内的TNF拮抗剂与一些罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发或临床症状和/或影像学表现恶化有关,这些疾病包括多发性硬化(MS)和视神经炎,以及外周脱髓鞘疾病,包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期新发中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者,医生在给予本品治疗时应格外小心。若发生任何这些疾病,应考虑终止本品给药。 免疫抑制 在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中,没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用,也不会改变T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。 血液学反应 在使用TNF拮抗剂的病例中,罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应,其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。这些病例与使用本品的因果关系尚不清楚。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如,持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者,应该立即停止本品的使用。 免疫接种 在一项RA患者参加的安慰剂对照临床试验中,当本品与肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同时使用时,患者的抗肺炎球菌抗体应答在本品治疗组和安慰剂治疗组中未检测到差异。本品治疗组和安慰剂治疗组有相似比例的患者产生保护水平的抗流感抗体;但在接受本品治疗的患者中,流感抗原总滴度略微更低,其临床意义未明。使用本品治疗的患者可以同时接受除活疫苗之外的疫苗接种。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。 对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,给予活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚未知。在对这些婴儿免疫接种前应慎重考虑其风险和获益。不推荐在婴儿母亲妊娠期间最后一次注射本品后5个月内对婴儿接种活疫苗。 充血性心力衰竭 已报告使用TNF拮抗剂治疗后有充血性心力衰竭(CHF)加重和新发CHF的病例。在接受本品治疗的患者中,也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。本品尚未在CHF患者中进行正式的研究;然而,在另外一种TNF拮抗剂的临床试验中,观察到CHF相关的严重不良反应的发生率更高。在一项使用另外一种TNF拮抗剂的临床研究中,观察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。对于那些患有轻度心力衰竭(NYHA分类I/II级)的患者,在使用本品时应当特别谨慎,并密切监测。中重度心力衰竭(参见[禁忌]部分)是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状,或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。 自身免疫过程 本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后,患者出现狼疮样综合征的症状,并且双链DNA抗体阳性时,应该立即停止本品治疗(参见[不良反应]部分)。 同时使用生物类抗风湿药物和TNF拮抗剂 在同时使用阿那白滞素和另外一种TNF拮抗剂—依那西普(etanercept)的临床研究中,观察到严重的感染,并且与单独使用依那西普比较,不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性,在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此,不推荐本品和阿那白滞素联合使用(参见[药物相互作用]部分)。 不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物(例如阿那白滞素和阿巴西普)或其他TNF-拮抗剂,因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险(参见[药物相互作用]部分)。 手术 关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时,应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时,应该密切关注患者的感染情况,并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。 小肠梗阻 对克罗恩病治疗无效,则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄,需要手术治疗。现有的数据表明,本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。 老年人群 接受本品治疗的65岁以上的患者发生严重感染和恶性肿瘤的频率高于65岁以下的患者。其中一些还会出现致命的后果。因此,老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)(参见[不良反应]部分)。


孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 风险总结 从本品妊娠登记库获得的临床数据很有限。不包括失访患者,来自登记库的数据报告显示在孕早期使用阿达木单抗的患有类风湿关节炎(RA)的孕妇发生重大出生缺陷的比率为5.6%,疾病匹配对照组和非疾病对照组的重大出生缺陷的发生率分别为7.8%和5.5%。在妊娠晚期阿达木单抗可透过胎盘,可能影响子宫内暴露的婴儿的免疫应答(参见[注意事项]部分)。在食蟹猴中进行的一项胚胎-胎儿围产期发育研究中,在器官形成和随后的妊娠期间(妊娠第20天至97天)静脉内注射阿达木单抗,所给予的剂量可产生最高达约373倍于人最大推荐剂量(MRHD),即40mg皮下注射,不联合甲氨蝶呤,所产生的暴露量(基于母体静脉注射剂量最高达100mg/kg/周的AUC)。阿达木单抗没有引起对胎儿的损伤或畸形。目前尚不知晓在特定人群中的重大出生缺陷和流产的估计背景风险。 临床注意事项 胎儿/新生儿不良反应 随着妊娠的进展,单克隆抗体逐渐增加透过胎盘传递,妊娠晚期转移的量最大。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,在给予活疫苗或减毒活疫苗之前,应考虑其风险和获益。 数据 人源数据 在一项于2004年至2013年在美国和加拿大进行的前瞻性妊娠暴露登记队列研究中,共入组了74名至少在孕早期接受阿达木单抗治疗的女性RA患者,80名未接受阿达木单抗治疗的女性RA患者,以及218名未患RA的女性(非疾病对照)。不包括失访患者,在阿达木单抗暴露的妊娠组(N=72)、疾病匹配对照组(N=77)和非疾病对照组(N=201)的重大出生缺陷发生率分别为5.6%、7.8%和5.5%。但是,这项研究并不能得出没有任何风险的结论,因为其研究方法存在样本量小和非随机研究设计的局限性。该研究的克罗恩病部分目前处于随访阶段,正在进行数据分析。 在使用本品治疗的10例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的临床研究中,测定了母亲血清和脐带血(N=10)中以及出生日的婴儿血清(N=8)中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的本品于分娩前第1和第56天之间给予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一个病例外的所有病例中,阿达木单抗在脐带血的水平高于在母亲血清的水平,表明阿达木单抗可穿过胎盘。另外,有一名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为:第6周(1.94μg/mL)、第7周(1.31μg/mL)、第8周(0.93μg/mL)和第11周(0.53μg/mL),这表明在子宫内暴露的婴儿在出生后至少3个月内仍可以在血清中检测到阿达木单抗。 哺乳 风险总结 在已发表的文献中只有有限的病例报告显示母乳中存在阿达木单抗,在婴儿中剂量为母亲血清水平的0.1%至1%。没有关于阿达木单抗对母乳喂养的婴儿的不良反应的报告,并且阿达木单抗对乳汁生成没有影响。 目前尚不确定阿达木单抗是否可以泌入母乳,或者人体摄入后是否会被吸收。 但是,由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白,因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。 生育力 尚无本品对生育力影响的临床前数据。 具有生育能力的女性,采取避孕措施。 建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法,避免妊娠,并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月。


儿童用药

目前尚没有本品在儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料。


老年用药

参见[用法用量]及[注意事项]。


药物相互作用

甲氨蝶呤 在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中,将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比,本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加,加快清除,减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率,但根据目前证据,并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。 生物制剂 不推荐本品和阿那白滞素联合用药(参见[注意事项]部分)。 不推荐本品和阿巴西普联合用药(参见[注意事项]部分)。 在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种TNF拮抗剂治疗的RA患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。 不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它TNF拮抗剂联合用药,因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。 活疫苗 避免本品与活疫苗同时使用(参见[注意事项]部分)。 细胞色素P450底物 在慢性炎症过程中升高的细胞因子(如TNFα、IL-6)水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子,如阿达木单抗,可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者,自开始或停止本品治疗,建议监测治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素或茶碱),并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。 药物配伍 由于没有进行药物配伍研究,本品不能与其他药物混合使用。


药物过量

在临床研究中,没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg,大约为推荐剂量的15倍。如有过量使用,建议监测患者是否出现不良反应的症状和体征。如果出现,应立即给予适当的治疗。


临床试验

类风湿关节炎(RA) 国外临床试验 在所有的类风湿关节炎的临床研究中,共有超过3000名患者对本品参加了评估。其中某些患者的治疗时间长达60个月。在五项随机、双盲和严格对照的研究中,对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。 在RA研究I中,对271名患者进行了评估,这些患者患有中重度类风湿关节炎,年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)但治疗效果不佳,并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每两周皮下注射给以20,40或80mg的本品或安慰剂,共治疗24周。 在RA研究II中,对544名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,皮下注射每两周给以20或40mg本品或者安慰剂,共治疗26周;或每周皮下注射本品或安慰剂治疗,共治疗26周。不能使用其它改善病情抗风湿药。 在RA研究III中,对619名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)治疗效果不佳。以上患者被分为3组,第一组每周使用安慰剂注射治疗52周,第2组每周使用本品20mg治疗52周,第3组每两周皮下注射本品40mg治疗,间隔的一周给予安慰剂治疗。此后,患者加入到每两周使用40mg本品的开放研究之中,共使用60个月。 在RA研究IV中,对636名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估,患者年龄不小于18周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗,也可以继续当前的类风湿治疗,但必须至少维持原有治疗28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg本品或安慰剂组的研究中,共治疗24周。 在RA研究V中,对从未接受过甲氨蝶呤治疗的799名中重度早期活动性类风湿关节炎(平均罹患时间小于9个月)成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药,在减轻症状和体征,以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中,本品使用方法为每两周40mg,使用104周。 RA研究I、II和III的主要终点,以及研究IV的次要终点是在24或26周时,达到ACR20治疗反应的患者百分比。研究V的主要终点为52周时达到ACR50治疗反应患者的百分比。研究III和V还具有一个主要终点,为52周时病变进展的延缓(通过X线结果判断)。研究III还有一个主要终点为生活质量改变。 ACR治疗反应 在研究I、II和III中,接受本品治疗的患者达到ACR20、50和70治疗反应的百分比保持一致。表2总结了每两周使用40mg本品的治疗结果。 表2安慰剂对照研究中的ACR治疗反应(患者百分比) 在RA研究I~IV中,与安慰剂相比较,所有的ACR反应评价标准(关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表(HAQ)评分以及CRP(mg/dl)数值)均在24或26周出现了改善。在研究III中,这些改变持续了52周。此外,绝大多数患者的ACR反应率在随后参加的开放的扩展期研究中得以保持,并持续至104周。在207名患者中,共有114名在60个月中连续每两周使用40mg本品。在这些患者中,60个月时达到ACR20/50/70治疗反应的人数分别为86、72和41。 在RA研究IV中,使用本品加常规药物治疗患者ACR20的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者(p<0.001)。 在RA研究I~IV中,接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的ACR20和50治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早1~2周。 RA研究V中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者,与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比,使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应,在52周时具有显著的ACR治疗反应,并且在104周时这些治疗反应保持稳定(见表3)。 在第52周时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有42.9%达到了临床缓解[患者28个关节疾病活动得分(DAS28)小于2.6]的效果,而相比之下,接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为20.6%,接受本品单独给药治疗的患者这一比例为23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者,本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品单独用药(p<0.001),可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似(p=0.447)。 影像学结果 在RA研究III中,接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估,得出改良总Sharp评分(TSS)——评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第6个月和12个月时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较,在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展(见表4)。来自于开放的扩展期研究数据表明,关节结构损坏进程的减慢可以持续60个月。在第5年时,对207名每两周接受40mg本品治疗患者中的113名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有66名未出现关节结构损坏的进展,表现为TSS分值变化为0或者较低。 在RA研究V中,采用放射学检查方式对关节损伤进行评估,并且得出TSS(见表5)。 在治疗52周和104周后,与甲氨蝶呤单独给药(分别为37.4%和33.5%,p<0.001)和本品单独给药(分别为50.7%,p<0.002和44.5%,p<0.001)相比较,采用本品/甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比(分别为63.8%和61.2%)升高(与基线比较骨质破坏的改良SHARP不超过0.5)。 生活质量和身体机能 在四个严格对照的研究中,使用健康评估量表(HAQ)对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估,这是研究III中预先确定的52周时评估的主要终点。与安慰剂组相比,四个研究中使用本品的各组均表现显著的HAQ评分改善;而在第52周,研究III中观察到了同样的结果;简明健康调查表(SF36)的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分(PCS)以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究I,III和IV中,通过慢性疾病治疗评分(FACIT)评估,患者的疲劳度下降。 在RA研究III中,患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第260周(60个月)。对生活质量改善的监测长达156周(36个月),这段时间内改善持续存在。 在RA研究V第52周时,本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比,HAQ与身体机能SF36的评分较高(p<0.001),这种情况一直持续至104周。 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对302名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治疗的受试者中,57.0%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.004),这是本研究有效性评价的主要指标。在接受80mg本品治疗的受试者中,51.2%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.026)。有效性的次要指标ACR50和ACR70以及ACR各项应答(例如晨僵,肿胀关节计数,健康评估量表以及CRP数值)都表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。接受40mg本品治疗的受试者在揭盲之后,每隔一周仍然持续使用本品直至24周。其中在双盲研究中,接受过本品治疗的患者在揭盲后至24周仍然保持同样的应答率,对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样。 强直性脊柱炎(AS) 在两组随机、为期24周的双盲、安慰剂对照研究中,对393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎(所有组别中疾病活动性[Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)]的平均值为6.3)的患者每两周给予本品40mg进行治疗评价。其中79名患者(20.1%)合并使用改善疾病抗风湿药物治疗,37(9.4%)名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期,患者每两周接受40mg本品皮下注射,持续28周。在12,16或20周,没有达到ASAS20的受试者(n=215,54.7%)退出开放的每两周40mg本品皮下注射试验,随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。 在315名患者的大样本AS研究中(研究I),与安慰剂治疗相比,接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第2周即可观察到显著的治疗反应,并持续至第24周(表6)。 在SF36和强直性脊柱炎生活质量问卷(ASQoL)方面,接受本品治疗的患者的症状在第12周出现了显著的改善,并维持至第24周。 在82名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照AS研究中(研究II)也表现出相似的趋势(不全部具有统计学显著性)。 中国临床试验 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少1种非类固醇类抗炎药物治疗(NSAID)疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。在接受40mg本品治疗的受试者中,67.2%的患者在第12周获得了有效性的主要指标ACR20应答(相对于安慰剂,P值<0.001),高于西方受试者(58.2%和47.4%)。而有效性的次要指标如ASAS40、ASAS50和ASAS70应答率、BASDAI50(Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数)应答率、ASAS5/6标准、部分缓解反应、C反应蛋白(CRP)、BASMI2(两步法Bath强直性脊柱炎测量指数)和MASES(Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分)均表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期,患者接受40mg本品隔周一次治疗持续12周。双盲阶段接受过本品的受试者在揭盲后,其ASAS40/50/70应答率、ASAS5/6应答率、ASAS部分缓解率和BASDAI50应答率至第24周均有增加,且对C反应蛋白、BASMI2和MASES的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样。 接受本品治疗的受试者组,在第12周的强直性脊柱炎活动分数(ASDAS)总分、患者总体评分(PTGA)–疼痛分数、ASDAS病情非活动状态分类、BASMIlin(线性法BASMI指数)、HAQ-S(针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷)总分以及WPAI-SHP(工作能力及活动障碍指数-特别健康问题)(出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍)评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组,这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。 银屑病(Ps) 国外临床试验: 在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病(累及≥10%体表面积,以及银屑病面积和严重指数(PASI)≥12或≥10)患者进行的随机、双盲研究中,对本品的安全性和疗效进行了评估。有73%的加入了银屑病研究I和II的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究III中,还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和/或足部银屑病的成年患者进行了本品的安全性与疗效评价。 银屑病研究I(REVEAL)共在三个治疗阶段中对1212名患者进行了评估。在阶段A中,患者首剂接受80mg剂量的安慰剂或本品治疗,自初次给药后1周开始隔周给予40mg。治疗16周后,治疗应答达到PASI75的患者(PASI评分相对于基线值至少改善75%)进入研究阶段B,并接受开放性的隔周一次40mg本品治疗。在第33周时,仍保持至少PASI75应答且在阶段A中被随机分配至活性药物治疗组的患者,在阶段C中被重新随机分配,隔周接受40mg本品治疗或安慰剂治疗,持续19周。所有组别中,PASI的平均基线值为18.9,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“中度”(53%的受试者),“严重”(41%)至“非常严重”(6%)。 银屑病研究II(CHAMPION)对比了本品和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效,共纳入了271名患者。患者分别接受了安慰剂治疗,或者MTX治疗,初始剂量为7.5mg,随后剂量逐步增加直至第12周达到最大剂量25mg,或者本品治疗,初始剂量为80mg,随后隔周给以40mg(自首次给药后一周开始),持续16周。目前还没有比较本品和MTX治疗超过16周的数据。接受MTX治疗的患者如果在第8周和/或12周达到至少PASI50应答,则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为19.7,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“轻度”(<1%)、“中度”(48%),“严重”(46%)至“非常严重”(6%)。 参与所有2期和3期银屑病研究的患者可进入一项开放性延伸试验,在这项试验中患者至少额外接受108周的本品治疗。 在银屑病研究I和II中,主要终点为第16周时达到PASI75应答的患者的比例(表7和8)。 表7银屑病研究I(REVEAL)16周时的疗效结果 在银屑病研究I中,在第33周时达到PASI75应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中,(有28%的患者“丧失充分应答”(以第33周至第52周的PASI评分判断,与基线相比PASI改善低于50%,且与第33周相比,PASI评分至少增加6分),而在继续使用本品治疗的患者中,只有5%的患者“丧失充分应答”,两者比较p<0.001。在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答,但随后加入了开放延伸试验的患者中,在重新接受本品治疗的第12和24周后,重新获得PASI75应答的比例分别为38%(25/66)和55%(36/66)。 在银屑病研究I中,共有233名在第16周和第33周达到PASI75应答的患者完成了52周的本品持续治疗,并且在开放延伸试验中继续接受本品治疗。在接受额外的108周(总共160周)开放性治疗后,这些患者中达到PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为74.7%和59.0%。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者,则那些接受额外的108周(共160周)开放性治疗的患者的PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为69.6%和55.7%。 在一项开放延伸研究中,共有347名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间,患者的银屑病症状随时间推移而复发,中位复发(PGA转为“中度”或更严重)时间约为5个月。但没有患者在停药期间出现反弹。无论在停药期间是否复发,在进入再用药期的285名患者中,76.5%的患者(218/285)在重新接受阿达木单抗治疗16周后达到PGA清除/极轻度应答(在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为69.1%[123/178]和88.8%[95/107])。再用药期的安全性特征和停药前相似。 与安慰剂(研究I和II)或甲氨蝶呤(研究II)相比,应用本品的患者在第16周时的DLQI(皮肤病生活质量指数)较基线出现了显著改善。在研究I中,与安慰剂相比,本品治疗患者的SF-36的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。 在一项开放延伸研究中,对那些由于PASI应答低于50%而将本品用药剂量从隔周40mg增加至每周40mg的患者进行了评估,结果发现分别有26.4%(92/349)和37.8%(132/349)的患者,在剂量增加12周和24周后达到了PASI75应答。 银屑病研究III(REACH)在72名中重度慢性斑块状银屑病合并手/足部银屑病的患者中比较了本品与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续16周的本品治疗(首剂80mg,自首次给药后一周开始隔周40mg),或安慰剂治疗。在第16周时,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受本品治疗的患者手和/或足的PGA达到清除/极轻度的比例较高,两组差异存在统计学意义(30.6%vs4.3%[P=0.014])。 中国临床试验: 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对425名对至少一种系统治疗(包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法PUVA)疗效不佳,或有禁忌,或不耐受的中国成人中重度慢性斑块状银屑病患者进行了研究。研究包括初始12周的双盲、安慰剂对照治疗期,入组患者按照4:1的比例随机分配接受每隔一周40mg阿达木单抗或相匹配的安慰剂治疗。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为27.7,DLQI(皮肤病生活质量指数)的平均基线值为14.5,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“中度”(63.8%的受试者)、“显著”(32.5%)至“重度”(3.8%)。 阿达木单抗每隔一周40mg给药组第12周时达到主要终点(即PASI75)的患者比例(77.8%)显著高于安慰剂组(11.5%)(P<0.001)。此外,对于阿达木单抗组的次要终点指标,例如,PGA的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值,在接受本品治疗的患者中达到应答的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。患者将继续参与开放性研究接受阿达木单抗每隔一周给药至第24周。在开放性研究阶段,先前在双盲期接受阿达木单抗治疗的患者在24周内稳定维持了应答率,在双盲期接受安慰剂治疗的患者其应答率上升至与阿达木单抗治疗组一致。


药理毒理

药理作用 阿达木单抗可以与TNF特异性结合,通过阻断TNF与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。 阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应,包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1,VCAM-1和ICAM-1,半数抑制浓度为0.1~0.2nM)。 毒性研究 遗传毒性:单剂量毒性研究、重复剂量毒性研究以及遗传毒性研究均没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。 生殖毒性:在短尾猴胚胎-胎仔发育/围产期发育毒性研究中,阿达木单抗剂量达到30和100mg/kg/周(每组9~17只猴)时,没有对胎仔造成危害。


药代动力学

在皮下注射单剂量40mg本品后,阿达木单抗的吸收和分布缓慢,在给药后5天达到血清峰浓度。在三组研究中,采用40mg单剂量给药后,阿达木单抗的绝对生物利用度平均为64%。以0.25至10mg/kg的浓度范围进行单剂量静脉注射后,其浓度呈剂量依赖性。使用0.5mg/kg(~40mg)的剂量注射后,清除范围从11至15ml/小时,稳态表观分布容积(Vss)为5~6升,平均末相清除半衰期大约为2周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的31~96%。 每两周皮下注射40mg本品后,类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5μg/ml(未联合使用甲氨蝶呤)和8~9μg/ml(联合使用甲氨蝶呤)。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周20、40和80mg以及每周皮下注射的剂量成比例增长。 在银屑病患者中,在隔周接受40mg阿达木单抗单药治疗时,稳态时平均谷浓度为5μg/ml。 群体药物动力学分析的数据来自于1300名类风湿关节炎的患者,趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定AAA(抗阿达木单抗抗体)的患者中,血清游离阿达木单抗(没有与AAA结合)的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。 一项对24位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究,评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征,采用40mg和80mg单次给药后约7天达到血清峰浓度,平均达峰浓度分别为4μg/ml和8μg/ml,清除范围分别为7~28ml/小时和6~21ml/小时,表观分布容积分别为5~8L和6~10L,平均末相消除半衰期分别约为1.4周和2周。


贮藏

于2~8℃避光保存和运输,不可冷冻。


包装

在带有针套的预填充式注射器中装有含40mg本品(阿达木单抗)的注射用溶液。 在发泡包装内含有一支带有针套的预填充式注射器(0.8ml无菌溶液),附一个酒精棉擦。 包装规格:1)1支/盒, 预灌封注射器0.8ml、40mg


有效期

24个月。


执行标准

YBS00362019


批准文号

国药准字S20190043


生产企业

海正生物制药有限公司

阿达木单抗安健宁- 商品搜索- 京东

用药指导 新药研发 中药养生 用药百科 不良反应

药品名称


通用名称:阿达木单抗注射液
商品名称:安健宁
英文名称:
汉语拼音:AdamudankangZhusheye


成分

活性成分:阿达木单抗40mg 分子量:约148KD 辅料:枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠


性状

应为无色或微黄色澄明液体,可略带乳光。


适应症

类风湿关节炎 本品与甲氨蝶呤合用,用于治疗:对改善病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药,可以减缓患者关节损伤的进展(X线显示),并且可以改善身体机能。 强直性脊柱炎 用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。 银屑病 本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。


规格

0.8ml:40mg


用法用量

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。 对于那些治疗医师认为适当,并能在必要时进行医疗随访的患者,在接受了正确注射技术培训后,可以自行注射给药。 可在注射前将本品在室温放置约15至30分钟,在达到室温前不要取下针帽。注射前仔细检查预充式注射器中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色,则不要使用。本品不含防腐剂,因此,需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。 应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位,不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病,不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。 在使用本品治疗期间,需要对其它联合治疗(例如,糖皮质激素和/或免疫调节剂)进行优化。 成人 类风湿关节炎 对于患有类风湿关节炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中,应继续使用甲氨蝶呤。 在本品的疗程中,可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(DMARDs)联合使用的情况,请参见[注意事项]部分。 在单一药物治疗时,如某些患者出现治疗效果下降,可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。 已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。 中断给药 如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。 已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品,都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。 强直性脊柱炎 对于患有强直性脊柱炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。 已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。 银屑病 对于患有银屑病的成人患者,本品的建议用量为首次皮下注射80mg,然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射40mg。针对40mg隔周给药应答不充分的成年慢性斑块状银屑病患者,在治疗超过16周,增加给药频率至每周40mg的给药方案。 在治疗16周内未出现临床应答的患者,应慎重考虑是否继续治疗。 尚未在对照临床试验中对本品用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。 老年患者 无需进行剂量调整。 肝和/或肾功能不良患者 未在此类患者人群中进行本品研究,尚无剂量建议。


不良反应

临床研究 以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据 对9,506名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括:短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎(多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎)以及中轴型脊柱关节炎(强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受本品治疗的6,089名患者,以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3,801名患者。 在关键研究的双盲对照阶段,本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9%和5.4%。 安全性总结 最常报告的不良反应是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀)、头痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统,使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染(包括脓毒症、机会感染和结核)、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤)。 也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告,这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件,还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)等报告。 在表1中,按照人体器官分类和频率(非常常见≥1/10;常见≥1/100至<1/10;少见≥1/1000至<1/100,罕见≥1/10000至<1/1000,不详:无法根据现有数据估计)列出了在临床研究和上市后的不良反应。 在以下按照频率划分的各组中,不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。 注射部位反应 在成人关键性对照临床试验研究中,接受本品治疗的患者中有12.9%出现了注射部位反应(红肿和/或瘙痒,出血,疼痛或肿胀),而接受安慰剂或活性对照药物的患者,上述反应占7.2%。一般而言,无需因为注射部位反应中止用药。 感染 在成人关键性对照临床研究中,接受本品治疗的患者感染率为1.51/患者年,而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染,以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。 在接受本品治疗的患者中,严重感染的发生率为0.04/患者年,在使用安慰剂和活性对照药物的患者中,该比率为0.03/患者年。 在对照和开放的研究中,报告了严重感染的病例(包括致命性感染,但极少发生),这些报告包括结核(包括粟粒状和肺外结核)以及侵袭性机会感染(例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病)。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中,可以反映出潜伏疾病的复发特征。 恶性疾病和异常淋巴细胞增生 本品的关键性对照试验阶段,对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期12周的研究,接受本品的5291名患者的恶性肿瘤(淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外)发病率为6.8(4.4,10.5)/1000患者年(95%置信区间),3444名对照组患者的相应数据为6.3(3.4,11.8)/1000患者年(95%置信区间)(本品中位治疗时间为4.0个月,对照中位治疗时间为3.8个月)。本品治疗的患者中,非黑色素皮肤癌的发病率为8.8(6.0,13.0)/1000患者年(95%置信区间),对照患者为3.2(1.3,7.6)/1000患者年(95%置信区间)。上述皮肤癌中,本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为2.7(1.4,5.4)/1000患者年(95%置信区间),而对照组的相应数据为0.6(0.1,4.5)/1000患者年。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.7(0.2,2.7)/1000患者年(95%置信区间),对照组的相应数据为0.6(0.1,4.5)/1000患者年。 将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合,后者的中位观察时间约为3.3年,包括6427名患者共超过26439患者年的治疗,所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.5/1000患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.6/1000患者年,淋巴瘤大约为1.3/1000患者年。 自2003年1月至2010年12月上市后的经验表明(主要为类风湿关节炎患者),报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者年和0.3/1000患者年(参见[注意事项]部分)。 上市后,罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告(参见[注意事项]部分)。 免疫原性 抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。 在类风湿性关节炎研究I、II和III6~12个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中,接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名(5.5%)检测到阿达木单抗抗体,而相比之下安慰剂组为2/370(0.5%)。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中,该比例为12.4%;阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时,该比例为0.6%。 在强直性脊柱炎患者中,接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3%(17/204)。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中,检测率为8.6%(16/185),而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为5.3%(1/19)。 在银屑病患者中,接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.4%(77/920)。 在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中,阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为2.3%(11/482),与停药前1.9%(11/590)相似。 由于免疫原性分析具有产品特异性,因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。 自身抗体 在类风湿关节炎研究I~V中,对患者进行多个时间点的血清采样,检测自身抗体。在这些研究中,基线期抗核抗体阴性的患者,在24周后表现为滴定阳性,在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9%和8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中,有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后,患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。 肝胆不良事件 在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III期临床研究中,用药周期为4~104周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为3.7%,对照组发生率为1.6%。在本品对照性斑块状银屑病III期临床研究中,用药周期为12~24周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为1.8%,对照组发生率为1.8%。 在所有适应症的临床研究中,ALT升高的患者没有症状,绝大多数病例的升高为一过性,可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病,例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。 与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克罗恩病研究中,阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时,观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。


禁忌

对于本品或制剂中其它成分过敏者。 活动性结核或者其它严重的感染疾患,诸如败血症和机会感染等(参见[注意事项]部分)。 中度到重度心力衰竭患者(NYHA分类III/IV级)(参见[注意事项]部分)。


注意事项

感染 使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。 在使用本品之前、期间及使用后,必须严密监测患者是否出现感染,包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达4个月,因此在此期间应持续进行监测。 无论是慢性活动性或局灶活动性感染,在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病(如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病)高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前,应对治疗的风险和效益进行评估(参见机会感染)。 治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时,应中断本品治疗,采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗,直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况,包括使用免疫抑制剂的患者,医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。 严重感染: 使用本品治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染的风险,此类情况可能导致住院或死亡(参见[黑框警告]部分)。使用TNF拮抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条件致病菌所致的机会性感染,包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团菌病,李斯特菌病、肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染,包括肺炎、肾盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。 类风湿关节炎(RA)患者使用TNF拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更高的严重感染风险相关;因此,不推荐联合使用本品和这些生物制剂治疗RA。 本品不应在活动性感染,包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于65岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂(如皮质类固醇或甲氨蝶呤),发生感染的风险可能更大。在以下患者开始治疗之前需考虑治疗的风险和获益: ? 患有慢性或复发性感染; ? 曾经暴露于结核; ? 有机会性感染史; ? 曾到存在地方性结核或地方性真菌病,如组织胞浆菌病、球孢子菌病,或芽生菌病的地区居住或旅行; ? 或者存在易患感染的潜在因素。 结核: 在接受本品治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道,其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者,所出现的结核包括肺结核和肺外结核(即播散性结核)。在本品治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。在评估中,应该包括患者本人的详细结核病史,以往与活动性结核人群的接触史,以及既往和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验,即结核菌素皮试以及X线胸片检查(应该符合当地的防治指南)。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性,尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。 如果确诊患者具有活动性结核,禁止使用本品治疗。 在使用TNF拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗,已显示可以减少治疗期间结核病再激活的风险。在开始本品治疗之前,评估潜伏性结核是否需要治疗;并考虑硬结≥5毫米的结核菌素皮试阳性结果,甚至对以前曾用卡介苗(BCG)接种的患者是否需要治疗。 在下述情况下,医生必须仔细权衡治疗的利弊。 如果怀疑为潜伏性结核感染,必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为潜伏性结核,在使用本品药物进行治疗前,必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。 对于那些具有多个或显著结核感染危险因素,但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史,却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者,在进行本品治疗前,应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗,使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。 如果在本品治疗过程中或治疗后,患者出现了结核感染的体征/症状(例如,持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡)应该建议患者立即就诊。 强烈建议对在本品治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核病,尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家,或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。 监测 在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的发展,包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。当使用本品治疗时,潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。 如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用本品。对于一名在使用本品治疗期间出现了新发感染的患者,应密切监测,对免疫功能低下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查,并采取适当的抗菌治疗。 侵袭性真菌感染等机会性感染: 在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染。由于此类感染在以往使用TNF拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗,可能会导致致命的后果。 如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行,需在鉴别诊断中考虑侵袭性真菌感染。对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病(有或无伴随休克)等征兆或症状的患者,应被疑似为侵袭性真菌感染,并立即停止使用本品。在某些活动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。在进行诊断性检查时,应考虑适当的经验性抗真菌治疗,并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商,对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。 恶性肿瘤 目前,还没有对恶性肿瘤患者采用本品治疗、或对已经出现恶性肿瘤的患者继续进行本品治疗的研究。因此,在已知患有恶性肿瘤的患者中(除已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)患者),开始采用TNF拮抗剂包括本品进行治疗时,或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行TNF拮抗剂治疗时,应充分考虑其风险和获益。 成人恶性肿瘤 在某些TNF拮抗剂,包括本品的临床试验的对照阶段,相较于对照治疗的成年患者,在TNF拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿瘤病例。在类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、斑块状银屑病(Ps)、化脓性汗腺炎(HS)和葡萄膜炎(UV)成人患者中进行的39项本品全球临床试验的对照阶段,除非黑色素瘤(基底细胞和鳞状细胞)皮肤癌外,恶性肿瘤的发生率在7973例本品治疗的患者中为0.7/100患者年[0.48,1.03(95%置信区间)],在4848例对照治疗的患者中为0.7/100患者年[0.41,1.17(95%置信区间)](本品治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为4个月)。在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的52项本品全球对照和非对照临床试验中,除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)外,最常观察到的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在这些研究的对照和非对照阶段中使用本品治疗的患者发生的恶性肿瘤,在类型和数量上与根据SEER数据库统计的在全美国人口中预期的情况是相似的(经年龄、性别和种族校正)。在类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病(Ps)中国成人患者中进行的3项本品对照临床试验的对照阶段,在809例本品治疗的患者或262例对照治疗的患者中没有观察到恶性肿瘤(本品治疗的患者和对照治疗的患者的中位治疗时间均为3个月)。在RA、AS和Ps中国成人患者中进行的本品3项对照临床试验的开放标签扩展阶段和1项非对照临床试验中,在1090例本品治疗的患者(中位治疗时间6个月)中共观察到3例恶性肿瘤,分别为子宫内膜癌、胃癌和肺部肿瘤。恶性肿瘤的发生率为0.43/100患者-年[0.10,1.30(95%置信区间)]。 在具有更高恶性肿瘤风险的成年患者(即具有明显吸烟史的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者以及经环磷酰胺治疗的韦格纳肉芽肿患者)中进行的其它TNF拮抗剂的对照试验中,相比于对照组,TNF拮抗剂组的恶性肿瘤发生率更高。 根据现有数据,尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者(比如,长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者),或已有不典型增生或结肠癌病史的患者,均应该在给药前以及整个病程期间,定期进行不典型增生的筛查,评估内容可根据当地治疗指南,至少应包括结肠镜检查和组织活检。 非黑色素瘤皮肤癌 39项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成年患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在本品治疗的患者中非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的发生率为0.8/100患者-年[0.52,1.09(95%置信区间)],在对照治疗的患者中为0.2/100患者-年[0.10,0.59(95%置信区间)]。在使用本品治疗前及治疗期间,应检查所有患者是否存在NMSC,特别是有长期免疫抑制剂治疗史的患者或有PUVA治疗史的银屑病患者。 淋巴瘤和白血病 在所有TNF拮抗剂的成人临床试验的对照阶段,相比于对照治疗组,在TNF拮抗剂治疗组的患者中可以观察到更多的淋巴瘤病例。39项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在7973例本品治疗的患者中发生2例淋巴瘤,在4848例对照治疗的患者中发生1例淋巴瘤。52项在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的本品全球对照和非对照临床试验(中位治疗时间约0.7年)中,本品治疗的患者有24605例,超过40215患者年,观察到的淋巴瘤的发生率约为0.11/100患者年。这比根据SEER数据库统计的在全美国人口中预期的发生率(经年龄,性别和种族校正)大约高3倍。在本品临床试验中的淋巴瘤发生率和其它TNF拮抗剂临床试验中的淋巴瘤发生率无法比较,且无法预测在更广的患者人群中的发生率。即使在未经TNF拮抗剂治疗的情况下,RA和其它慢性炎症性疾病患者,特别是那些具有高活动性疾病和/或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者,可能比一般人群淋巴瘤的发生风险更高(可高达几倍)。对于RA和其他适应症,有关于急性和慢性白血病的上市后病例被报告与使用TNF拮抗剂有关。即使未经TNF拮抗剂治疗,RA患者也可能比一般人群有更高的风险(约2倍)发生白血病。 儿童和青年患者中的恶性肿瘤 在接受TNF拮抗剂,包括本品治疗的儿童、青少年和年轻成人患者(起始治疗年龄≤18岁)中已有发生恶性肿瘤的报告,其中一些是致命的。约一半的病例是淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例为各种不同的恶性肿瘤,包括在儿童和青少年中不常见的通常与免疫抑制和恶性疾病相关的罕见恶性肿瘤。恶性肿瘤在中位治疗时间30个月(1?84个月)后发生。多数患者正在同时接受免疫抑制剂治疗。这些上市后报告的病例来源于多种资料,包括登记数据库和自发上市后报告。 已报告有肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL),一种罕见类型的T细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用TNF拮抗剂包括本品治疗的患者中。这些病例病程发展迅猛,且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者,且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)联合TNF拮抗剂治疗。目前尚不确定HSTCL的发生是否与使用TNF拮抗剂或TNF拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。应谨慎考虑本品联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的潜在风险。 过敏反应 已有本品治疗后出现过敏反应和血管神经性水肿的报告。如果发生过敏性反应或其它严重过敏反应,应立即停止本品给药,并给予适当的治疗。在本品成人临床试验中,已经观察到过敏性反应(例如,过敏性皮疹、类过敏反应、固定性药物反应、非特异性药物反应、荨麻疹)。 乙型肝炎病毒再激活 使用包括本品在内的TNF拮抗剂,在慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者(即表面抗原阳性)中可能会增加病毒再激活的风险。一些病例已出现导致患者死亡的结果。这些报告多数都发生在同时接受其它抑制免疫系统的药物的患者中,这也可能促成了HBV再激活。 在开始TNF拮抗剂治疗前,应对患者进行HBV感染检测。应评估具有HBV感染风险的患者先前HBV感染的证据。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者,建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。对确定为乙肝病毒携带者的患者处方TNF拮抗剂务必谨慎。目前,对乙肝病毒携带者在接受TNF拮抗剂治疗的同时给予抗病毒治疗,以防止HBV再激活的安全性和有效性尚未获得充分证据。对于那些需要进行TNF拮抗剂治疗的乙肝病毒携带者,应在整个治疗期间以及终止治疗后的几个月中,严密监控活动性HBV感染的临床和实验室征象。如果患者出现HBV再激活,应停止本品的治疗,并在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。HBV再激活被控制后重启TNF拮抗剂治疗的安全性尚未明确。因此,在这种情况下考虑恢复本品治疗时要特别谨慎,并需密切监测患者。 神经系统反应 使用包括本品在内的TNF拮抗剂与一些罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发或临床症状和/或影像学表现恶化有关,这些疾病包括多发性硬化(MS)和视神经炎,以及外周脱髓鞘疾病,包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期新发中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者,医生在给予本品治疗时应格外小心。若发生任何这些疾病,应考虑终止本品给药。 免疫抑制 在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中,没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用,也不会改变T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。 血液学反应 在使用TNF拮抗剂的病例中,罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应,其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。这些病例与使用本品的因果关系尚不清楚。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如,持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者,应该立即停止本品的使用。 免疫接种 在一项RA患者参加的安慰剂对照临床试验中,当本品与肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同时使用时,患者的抗肺炎球菌抗体应答在本品治疗组和安慰剂治疗组中未检测到差异。本品治疗组和安慰剂治疗组有相似比例的患者产生保护水平的抗流感抗体;但在接受本品治疗的患者中,流感抗原总滴度略微更低,其临床意义未明。使用本品治疗的患者可以同时接受除活疫苗之外的疫苗接种。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。 对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,给予活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚未知。在对这些婴儿免疫接种前应慎重考虑其风险和获益。不推荐在婴儿母亲妊娠期间最后一次注射本品后5个月内对婴儿接种活疫苗。 充血性心力衰竭 已报告使用TNF拮抗剂治疗后有充血性心力衰竭(CHF)加重和新发CHF的病例。在接受本品治疗的患者中,也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。本品尚未在CHF患者中进行正式的研究;然而,在另外一种TNF拮抗剂的临床试验中,观察到CHF相关的严重不良反应的发生率更高。在一项使用另外一种TNF拮抗剂的临床研究中,观察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。对于那些患有轻度心力衰竭(NYHA分类I/II级)的患者,在使用本品时应当特别谨慎,并密切监测。中重度心力衰竭(参见[禁忌]部分)是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状,或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。 自身免疫过程 本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后,患者出现狼疮样综合征的症状,并且双链DNA抗体阳性时,应该立即停止本品治疗(参见[不良反应]部分)。 同时使用生物类抗风湿药物和TNF拮抗剂 在同时使用阿那白滞素和另外一种TNF拮抗剂—依那西普(etanercept)的临床研究中,观察到严重的感染,并且与单独使用依那西普比较,不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性,在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此,不推荐本品和阿那白滞素联合使用(参见[药物相互作用]部分)。 不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物(例如阿那白滞素和阿巴西普)或其他TNF-拮抗剂,因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险(参见[药物相互作用]部分)。 手术 关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时,应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时,应该密切关注患者的感染情况,并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。 小肠梗阻 对克罗恩病治疗无效,则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄,需要手术治疗。现有的数据表明,本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。 老年人群 接受本品治疗的65岁以上的患者发生严重感染和恶性肿瘤的频率高于65岁以下的患者。其中一些还会出现致命的后果。因此,老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)(参见[不良反应]部分)。


孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 风险总结 从本品妊娠登记库获得的临床数据很有限。不包括失访患者,来自登记库的数据报告显示在孕早期使用阿达木单抗的患有类风湿关节炎(RA)的孕妇发生重大出生缺陷的比率为5.6%,疾病匹配对照组和非疾病对照组的重大出生缺陷的发生率分别为7.8%和5.5%。在妊娠晚期阿达木单抗可透过胎盘,可能影响子宫内暴露的婴儿的免疫应答(参见[注意事项]部分)。在食蟹猴中进行的一项胚胎-胎儿围产期发育研究中,在器官形成和随后的妊娠期间(妊娠第20天至97天)静脉内注射阿达木单抗,所给予的剂量可产生最高达约373倍于人最大推荐剂量(MRHD),即40mg皮下注射,不联合甲氨蝶呤,所产生的暴露量(基于母体静脉注射剂量最高达100mg/kg/周的AUC)。阿达木单抗没有引起对胎儿的损伤或畸形。目前尚不知晓在特定人群中的重大出生缺陷和流产的估计背景风险。 临床注意事项 胎儿/新生儿不良反应 随着妊娠的进展,单克隆抗体逐渐增加透过胎盘传递,妊娠晚期转移的量最大。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,在给予活疫苗或减毒活疫苗之前,应考虑其风险和获益。 数据 人源数据 在一项于2004年至2013年在美国和加拿大进行的前瞻性妊娠暴露登记队列研究中,共入组了74名至少在孕早期接受阿达木单抗治疗的女性RA患者,80名未接受阿达木单抗治疗的女性RA患者,以及218名未患RA的女性(非疾病对照)。不包括失访患者,在阿达木单抗暴露的妊娠组(N=72)、疾病匹配对照组(N=77)和非疾病对照组(N=201)的重大出生缺陷发生率分别为5.6%、7.8%和5.5%。但是,这项研究并不能得出没有任何风险的结论,因为其研究方法存在样本量小和非随机研究设计的局限性。该研究的克罗恩病部分目前处于随访阶段,正在进行数据分析。 在使用本品治疗的10例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的临床研究中,测定了母亲血清和脐带血(N=10)中以及出生日的婴儿血清(N=8)中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的本品于分娩前第1和第56天之间给予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一个病例外的所有病例中,阿达木单抗在脐带血的水平高于在母亲血清的水平,表明阿达木单抗可穿过胎盘。另外,有一名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为:第6周(1.94μg/mL)、第7周(1.31μg/mL)、第8周(0.93μg/mL)和第11周(0.53μg/mL),这表明在子宫内暴露的婴儿在出生后至少3个月内仍可以在血清中检测到阿达木单抗。 哺乳 风险总结 在已发表的文献中只有有限的病例报告显示母乳中存在阿达木单抗,在婴儿中剂量为母亲血清水平的0.1%至1%。没有关于阿达木单抗对母乳喂养的婴儿的不良反应的报告,并且阿达木单抗对乳汁生成没有影响。 目前尚不确定阿达木单抗是否可以泌入母乳,或者人体摄入后是否会被吸收。 但是,由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白,因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。 生育力 尚无本品对生育力影响的临床前数据。 具有生育能力的女性,采取避孕措施。 建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法,避免妊娠,并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月。


儿童用药

目前尚没有本品在儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料。


老年用药

参见[用法用量]及[注意事项]。


药物相互作用

甲氨蝶呤 在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中,将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比,本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加,加快清除,减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率,但根据目前证据,并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。 生物制剂 不推荐本品和阿那白滞素联合用药(参见[注意事项]部分)。 不推荐本品和阿巴西普联合用药(参见[注意事项]部分)。 在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种TNF拮抗剂治疗的RA患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。 不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它TNF拮抗剂联合用药,因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。 活疫苗 避免本品与活疫苗同时使用(参见[注意事项]部分)。 细胞色素P450底物 在慢性炎症过程中升高的细胞因子(如TNFα、IL-6)水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子,如阿达木单抗,可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者,自开始或停止本品治疗,建议监测治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素或茶碱),并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。 药物配伍 由于没有进行药物配伍研究,本品不能与其他药物混合使用。


药物过量

在临床研究中,没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg,大约为推荐剂量的15倍。如有过量使用,建议监测患者是否出现不良反应的症状和体征。如果出现,应立即给予适当的治疗。


临床试验

类风湿关节炎(RA) 国外临床试验 在所有的类风湿关节炎的临床研究中,共有超过3000名患者对本品参加了评估。其中某些患者的治疗时间长达60个月。在五项随机、双盲和严格对照的研究中,对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。 在RA研究I中,对271名患者进行了评估,这些患者患有中重度类风湿关节炎,年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)但治疗效果不佳,并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每两周皮下注射给以20,40或80mg的本品或安慰剂,共治疗24周。 在RA研究II中,对544名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,皮下注射每两周给以20或40mg本品或者安慰剂,共治疗26周;或每周皮下注射本品或安慰剂治疗,共治疗26周。不能使用其它改善病情抗风湿药。 在RA研究III中,对619名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)治疗效果不佳。以上患者被分为3组,第一组每周使用安慰剂注射治疗52周,第2组每周使用本品20mg治疗52周,第3组每两周皮下注射本品40mg治疗,间隔的一周给予安慰剂治疗。此后,患者加入到每两周使用40mg本品的开放研究之中,共使用60个月。 在RA研究IV中,对636名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估,患者年龄不小于18周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗,也可以继续当前的类风湿治疗,但必须至少维持原有治疗28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg本品或安慰剂组的研究中,共治疗24周。 在RA研究V中,对从未接受过甲氨蝶呤治疗的799名中重度早期活动性类风湿关节炎(平均罹患时间小于9个月)成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药,在减轻症状和体征,以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中,本品使用方法为每两周40mg,使用104周。 RA研究I、II和III的主要终点,以及研究IV的次要终点是在24或26周时,达到ACR20治疗反应的患者百分比。研究V的主要终点为52周时达到ACR50治疗反应患者的百分比。研究III和V还具有一个主要终点,为52周时病变进展的延缓(通过X线结果判断)。研究III还有一个主要终点为生活质量改变。 ACR治疗反应 在研究I、II和III中,接受本品治疗的患者达到ACR20、50和70治疗反应的百分比保持一致。表2总结了每两周使用40mg本品的治疗结果。 表2安慰剂对照研究中的ACR治疗反应(患者百分比) 在RA研究I~IV中,与安慰剂相比较,所有的ACR反应评价标准(关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表(HAQ)评分以及CRP(mg/dl)数值)均在24或26周出现了改善。在研究III中,这些改变持续了52周。此外,绝大多数患者的ACR反应率在随后参加的开放的扩展期研究中得以保持,并持续至104周。在207名患者中,共有114名在60个月中连续每两周使用40mg本品。在这些患者中,60个月时达到ACR20/50/70治疗反应的人数分别为86、72和41。 在RA研究IV中,使用本品加常规药物治疗患者ACR20的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者(p<0.001)。 在RA研究I~IV中,接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的ACR20和50治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早1~2周。 RA研究V中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者,与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比,使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应,在52周时具有显著的ACR治疗反应,并且在104周时这些治疗反应保持稳定(见表3)。 在第52周时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有42.9%达到了临床缓解[患者28个关节疾病活动得分(DAS28)小于2.6]的效果,而相比之下,接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为20.6%,接受本品单独给药治疗的患者这一比例为23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者,本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品单独用药(p<0.001),可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似(p=0.447)。 影像学结果 在RA研究III中,接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估,得出改良总Sharp评分(TSS)——评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第6个月和12个月时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较,在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展(见表4)。来自于开放的扩展期研究数据表明,关节结构损坏进程的减慢可以持续60个月。在第5年时,对207名每两周接受40mg本品治疗患者中的113名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有66名未出现关节结构损坏的进展,表现为TSS分值变化为0或者较低。 在RA研究V中,采用放射学检查方式对关节损伤进行评估,并且得出TSS(见表5)。 在治疗52周和104周后,与甲氨蝶呤单独给药(分别为37.4%和33.5%,p<0.001)和本品单独给药(分别为50.7%,p<0.002和44.5%,p<0.001)相比较,采用本品/甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比(分别为63.8%和61.2%)升高(与基线比较骨质破坏的改良SHARP不超过0.5)。 生活质量和身体机能 在四个严格对照的研究中,使用健康评估量表(HAQ)对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估,这是研究III中预先确定的52周时评估的主要终点。与安慰剂组相比,四个研究中使用本品的各组均表现显著的HAQ评分改善;而在第52周,研究III中观察到了同样的结果;简明健康调查表(SF36)的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分(PCS)以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究I,III和IV中,通过慢性疾病治疗评分(FACIT)评估,患者的疲劳度下降。 在RA研究III中,患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第260周(60个月)。对生活质量改善的监测长达156周(36个月),这段时间内改善持续存在。 在RA研究V第52周时,本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比,HAQ与身体机能SF36的评分较高(p<0.001),这种情况一直持续至104周。 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对302名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治疗的受试者中,57.0%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.004),这是本研究有效性评价的主要指标。在接受80mg本品治疗的受试者中,51.2%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.026)。有效性的次要指标ACR50和ACR70以及ACR各项应答(例如晨僵,肿胀关节计数,健康评估量表以及CRP数值)都表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。接受40mg本品治疗的受试者在揭盲之后,每隔一周仍然持续使用本品直至24周。其中在双盲研究中,接受过本品治疗的患者在揭盲后至24周仍然保持同样的应答率,对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样。 强直性脊柱炎(AS) 在两组随机、为期24周的双盲、安慰剂对照研究中,对393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎(所有组别中疾病活动性[Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)]的平均值为6.3)的患者每两周给予本品40mg进行治疗评价。其中79名患者(20.1%)合并使用改善疾病抗风湿药物治疗,37(9.4%)名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期,患者每两周接受40mg本品皮下注射,持续28周。在12,16或20周,没有达到ASAS20的受试者(n=215,54.7%)退出开放的每两周40mg本品皮下注射试验,随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。 在315名患者的大样本AS研究中(研究I),与安慰剂治疗相比,接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第2周即可观察到显著的治疗反应,并持续至第24周(表6)。 在SF36和强直性脊柱炎生活质量问卷(ASQoL)方面,接受本品治疗的患者的症状在第12周出现了显著的改善,并维持至第24周。 在82名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照AS研究中(研究II)也表现出相似的趋势(不全部具有统计学显著性)。 中国临床试验 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少1种非类固醇类抗炎药物治疗(NSAID)疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。在接受40mg本品治疗的受试者中,67.2%的患者在第12周获得了有效性的主要指标ACR20应答(相对于安慰剂,P值<0.001),高于西方受试者(58.2%和47.4%)。而有效性的次要指标如ASAS40、ASAS50和ASAS70应答率、BASDAI50(Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数)应答率、ASAS5/6标准、部分缓解反应、C反应蛋白(CRP)、BASMI2(两步法Bath强直性脊柱炎测量指数)和MASES(Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分)均表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期,患者接受40mg本品隔周一次治疗持续12周。双盲阶段接受过本品的受试者在揭盲后,其ASAS40/50/70应答率、ASAS5/6应答率、ASAS部分缓解率和BASDAI50应答率至第24周均有增加,且对C反应蛋白、BASMI2和MASES的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样。 接受本品治疗的受试者组,在第12周的强直性脊柱炎活动分数(ASDAS)总分、患者总体评分(PTGA)–疼痛分数、ASDAS病情非活动状态分类、BASMIlin(线性法BASMI指数)、HAQ-S(针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷)总分以及WPAI-SHP(工作能力及活动障碍指数-特别健康问题)(出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍)评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组,这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。 银屑病(Ps) 国外临床试验: 在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病(累及≥10%体表面积,以及银屑病面积和严重指数(PASI)≥12或≥10)患者进行的随机、双盲研究中,对本品的安全性和疗效进行了评估。有73%的加入了银屑病研究I和II的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究III中,还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和/或足部银屑病的成年患者进行了本品的安全性与疗效评价。 银屑病研究I(REVEAL)共在三个治疗阶段中对1212名患者进行了评估。在阶段A中,患者首剂接受80mg剂量的安慰剂或本品治疗,自初次给药后1周开始隔周给予40mg。治疗16周后,治疗应答达到PASI75的患者(PASI评分相对于基线值至少改善75%)进入研究阶段B,并接受开放性的隔周一次40mg本品治疗。在第33周时,仍保持至少PASI75应答且在阶段A中被随机分配至活性药物治疗组的患者,在阶段C中被重新随机分配,隔周接受40mg本品治疗或安慰剂治疗,持续19周。所有组别中,PASI的平均基线值为18.9,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“中度”(53%的受试者),“严重”(41%)至“非常严重”(6%)。 银屑病研究II(CHAMPION)对比了本品和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效,共纳入了271名患者。患者分别接受了安慰剂治疗,或者MTX治疗,初始剂量为7.5mg,随后剂量逐步增加直至第12周达到最大剂量25mg,或者本品治疗,初始剂量为80mg,随后隔周给以40mg(自首次给药后一周开始),持续16周。目前还没有比较本品和MTX治疗超过16周的数据。接受MTX治疗的患者如果在第8周和/或12周达到至少PASI50应答,则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为19.7,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“轻度”(<1%)、“中度”(48%),“严重”(46%)至“非常严重”(6%)。 参与所有2期和3期银屑病研究的患者可进入一项开放性延伸试验,在这项试验中患者至少额外接受108周的本品治疗。 在银屑病研究I和II中,主要终点为第16周时达到PASI75应答的患者的比例(表7和8)。 表7银屑病研究I(REVEAL)16周时的疗效结果 在银屑病研究I中,在第33周时达到PASI75应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中,(有28%的患者“丧失充分应答”(以第33周至第52周的PASI评分判断,与基线相比PASI改善低于50%,且与第33周相比,PASI评分至少增加6分),而在继续使用本品治疗的患者中,只有5%的患者“丧失充分应答”,两者比较p<0.001。在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答,但随后加入了开放延伸试验的患者中,在重新接受本品治疗的第12和24周后,重新获得PASI75应答的比例分别为38%(25/66)和55%(36/66)。 在银屑病研究I中,共有233名在第16周和第33周达到PASI75应答的患者完成了52周的本品持续治疗,并且在开放延伸试验中继续接受本品治疗。在接受额外的108周(总共160周)开放性治疗后,这些患者中达到PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为74.7%和59.0%。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者,则那些接受额外的108周(共160周)开放性治疗的患者的PASI75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为69.6%和55.7%。 在一项开放延伸研究中,共有347名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间,患者的银屑病症状随时间推移而复发,中位复发(PGA转为“中度”或更严重)时间约为5个月。但没有患者在停药期间出现反弹。无论在停药期间是否复发,在进入再用药期的285名患者中,76.5%的患者(218/285)在重新接受阿达木单抗治疗16周后达到PGA清除/极轻度应答(在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为69.1%[123/178]和88.8%[95/107])。再用药期的安全性特征和停药前相似。 与安慰剂(研究I和II)或甲氨蝶呤(研究II)相比,应用本品的患者在第16周时的DLQI(皮肤病生活质量指数)较基线出现了显著改善。在研究I中,与安慰剂相比,本品治疗患者的SF-36的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。 在一项开放延伸研究中,对那些由于PASI应答低于50%而将本品用药剂量从隔周40mg增加至每周40mg的患者进行了评估,结果发现分别有26.4%(92/349)和37.8%(132/349)的患者,在剂量增加12周和24周后达到了PASI75应答。 银屑病研究III(REACH)在72名中重度慢性斑块状银屑病合并手/足部银屑病的患者中比较了本品与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续16周的本品治疗(首剂80mg,自首次给药后一周开始隔周40mg),或安慰剂治疗。在第16周时,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受本品治疗的患者手和/或足的PGA达到清除/极轻度的比例较高,两组差异存在统计学意义(30.6%vs4.3%[P=0.014])。 中国临床试验: 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对425名对至少一种系统治疗(包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法PUVA)疗效不佳,或有禁忌,或不耐受的中国成人中重度慢性斑块状银屑病患者进行了研究。研究包括初始12周的双盲、安慰剂对照治疗期,入组患者按照4:1的比例随机分配接受每隔一周40mg阿达木单抗或相匹配的安慰剂治疗。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为27.7,DLQI(皮肤病生活质量指数)的平均基线值为14.5,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“中度”(63.8%的受试者)、“显著”(32.5%)至“重度”(3.8%)。 阿达木单抗每隔一周40mg给药组第12周时达到主要终点(即PASI75)的患者比例(77.8%)显著高于安慰剂组(11.5%)(P<0.001)。此外,对于阿达木单抗组的次要终点指标,例如,PGA的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值,在接受本品治疗的患者中达到应答的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。患者将继续参与开放性研究接受阿达木单抗每隔一周给药至第24周。在开放性研究阶段,先前在双盲期接受阿达木单抗治疗的患者在24周内稳定维持了应答率,在双盲期接受安慰剂治疗的患者其应答率上升至与阿达木单抗治疗组一致。


药理毒理

药理作用 阿达木单抗可以与TNF特异性结合,通过阻断TNF与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。 阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应,包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1,VCAM-1和ICAM-1,半数抑制浓度为0.1~0.2nM)。 毒性研究 遗传毒性:单剂量毒性研究、重复剂量毒性研究以及遗传毒性研究均没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。 生殖毒性:在短尾猴胚胎-胎仔发育/围产期发育毒性研究中,阿达木单抗剂量达到30和100mg/kg/周(每组9~17只猴)时,没有对胎仔造成危害。


药代动力学

在皮下注射单剂量40mg本品后,阿达木单抗的吸收和分布缓慢,在给药后5天达到血清峰浓度。在三组研究中,采用40mg单剂量给药后,阿达木单抗的绝对生物利用度平均为64%。以0.25至10mg/kg的浓度范围进行单剂量静脉注射后,其浓度呈剂量依赖性。使用0.5mg/kg(~40mg)的剂量注射后,清除范围从11至15ml/小时,稳态表观分布容积(Vss)为5~6升,平均末相清除半衰期大约为2周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的31~96%。 每两周皮下注射40mg本品后,类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5μg/ml(未联合使用甲氨蝶呤)和8~9μg/ml(联合使用甲氨蝶呤)。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周20、40和80mg以及每周皮下注射的剂量成比例增长。 在银屑病患者中,在隔周接受40mg阿达木单抗单药治疗时,稳态时平均谷浓度为5μg/ml。 群体药物动力学分析的数据来自于1300名类风湿关节炎的患者,趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定AAA(抗阿达木单抗抗体)的患者中,血清游离阿达木单抗(没有与AAA结合)的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。 一项对24位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究,评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征,采用40mg和80mg单次给药后约7天达到血清峰浓度,平均达峰浓度分别为4μg/ml和8μg/ml,清除范围分别为7~28ml/小时和6~21ml/小时,表观分布容积分别为5~8L和6~10L,平均末相消除半衰期分别约为1.4周和2周。


贮藏

于2~8℃避光保存和运输,不可冷冻。


包装

在带有针套的预填充式注射器中装有含40mg本品(阿达木单抗)的注射用溶液。 在发泡包装内含有一支带有针套的预填充式注射器(0.8ml无菌溶液),附一个酒精棉擦。 包装规格:1)1支/盒, 预灌封注射器0.8ml、40mg


有效期

24个月。


执行标准

YBS00362019


批准文号

国药准字S20190043


生产企业

海正生物制药有限公司

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        北京美信康年大药房有限责任公司位于北京经济技术开发区荣昌东街7号院6号楼一层1005,正位于亦庄经济技术开发区中心地带,交通方便,出了地铁荣昌东街A口出来就是,药店门口有多路公交。
 
        公司成立于2005年,多年来,为亦庄地区及附近社区居民提供诚信优质的服务,树立了良好的口碑。公司现有执业药师2名,药师4名。公司医药本科以上员工占42%,医药专科人员占58%。
 
        公司定位于新药特药专业药房,除一般用药外,还有各种新特药,肿瘤类、肝病类、提高免疫力、心脑血管、神经类药物等。
 
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