通用名称：盐酸安罗替尼胶囊

商品名称：福可维
英文名称：AnlotinibHydrochlorideCapsules
汉语拼音：YansuanAnluotiniJiaonang

【成份】

本品活性成份为盐酸安罗替尼。化学名称：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐化学结构式：分子式：C23H22FN3O3·2HCl 分子量：480.3

【性状】

本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

【规格】

（1）8mg；（2）10mg；（3）12mg（按C23H22FN3O3计）。

【用法用量】

本品应在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下使用（1）推荐剂量及服用方法：盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，用药期间如出现漏服。确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。 2）剂量调整本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗，暂停用药和／或调整剂量等方式处理，根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周：②第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药药1周（关于剂量量调整方法请参考表1～表2及[注意事项]），如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。发生非出血的不良反应时，首先应参照表1的总原则进行剂量调整，当发生出血的不良反应时则参照表2进行剂量调整。表1根据不良反应级别的剂量调整总原则 表2发生出血不良反应的剂量调整原则 肝肾功能不全患者的用药目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据。临床研究显示长期服用本品的患者可出现肝损伤和蛋白尿，轻中度肝肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。 CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂和诱导剂 CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂（如环丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血浆浓度，CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂（如奥美拉唑或利福平）可能降低本品的血浆浓度，建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用（见[药物相互作用]）。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其近似的发生率.由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者暴露于安罗替尼的安全性数据，这些患者采用起始剂量为12mg，连服2周，停药1周的用药方案。这些研究汇总安全性数据中报告的最常见不良反应（≥20％）为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心、随随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTER0303，n＝437），以及一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床试验（ALTER0302，n＝117）。 ALTER0303研究入组了至少接受过2种系统性化疗后进展或无法耐受的局部晚期／转移性非小细胞肺癌患者，存在EGFR突变或ALK阳性患者还需接受过相应靶向药物治疗后进展或不能耐受，ECOG（东部肿瘤瘤协作组织）体力状况评分为0～1分；试验排除了有出血倾向、药物控制不理想的高血压、凝血功能异常以及24小时尿蛋白定量＞1.0g的患者。294例患者服用安罗替尼治疗，起始剂量为12mg，每日一次，口服，连续服药2周，停药1 周，每3周（21天）为一个周期。57.14％（168／294）的受试者接受了6个周期及以上的治疗，安罗替尼组25例患者（8.50％）发生了剂量下调（从12mg下调至10mg），3例（1.02％）发生了第二次下调（从10mg下调至8mg）。导致剂量下调的主要不良反应是手足皮肤反应、高血压、腹泻、厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力。安罗替尼细和安慰剂组所有级别不良反应发生率分别为97.28％和88.11％，3级及以上不良反应发生率分别为47.28％和18.18％，表3列出了ALTER0303研究中安罗替尼组与安慰剂组发生率≥10％的不良反应及发生率≥2％的3级以上的不良反应（根据NCH-CTCAE4.0分级）。表3ALTER0303研究中发生率≥10％的所有分级的不良反应和≥2％的3级以上不良反应汇总表 *表中所列的不良反应是指ALTER0303研究中根据研究者判断为除肯定无关之外的不良事件，仅列出了安罗替尼组发生率与安慰剂组发生率相差≥2％的所有级别的不良反应。出血 ALTER0303研究中，两组报告的主要出血事件为咯血，并报告了致死性的咯血，安罗替尼组还报告了鼻出血13例（4.42％），下消化道出血13例（4.42％，1例为3级），支气管出血5例（1.70％），这些出血发生率均高于安慰剂组，大多为1／2级，在安罗替尼组还报告了喉部出血4例（1.36％，2例为3级）、牙出血3例（1.02％，1例为3级）、肛门出血2例（0.68％）、肉眼血尿2例（0.68％），子宮出血、眼底出血各1例（0.34％），均为1－2级，这些出血事件在安慰剂组均未见报告。另安罗替尼组和安慰剂组各报告1例（0.34％和0.70％）脑出血事件，判断与研究治疗可能无关。血栓／栓塞事件 ALTER0303研究中，安罗替尼组报告了3例（1.02％）肺动脉血栓，其中1例为3级、1例4级；3例（1.02％）腔静脉血栓，其中2例为3级，安慰剂组未报告血栓／栓塞事件。间质性肺病有报道同类药物在临床使用中可引起间质性肺病在ALTER0303研究中、安罗替尼组报告4例（1.36％）急性间质性肺炎，其中2级1例、（0.34％），3级以上3例（1.02％）安慰剂组未报告间质性肺病事件。气胸在ALTER0303研究中，安罗替尼组报告5例（1.70％）气胸不良事件，而安慰剂组未见报告。 Ⅱ期ALTER0302临床研究纳入的患者与ALETR0303相似，但ALTER0302研究纳入了ECOG评分2分和基因状态不明确的患者，60例患者。接受安罗替尼12mg连用2周停药1周进行治疗。安罗替尼组和安慰剂组不良反应发生率分别为86.67％（52/60）和52.63％（30/57）。安罗替尼组发生率≥5％的不良反应有：高血压（53.33％）、手足皮肤反应（25.00％）、乏力（18.33％）、腹泻（15.60％）、口腔粘膜炎（13.33％）、口咽疼痛（11.67％、皮疹（10.00％）、咳嗽（8.33％）、声音嘶哑（8.33％）、甲状腺功能减浪（6.87％）和咯血（5.00％）。实验室检查异常（≥5％）包括：血促甲状腺激素升高（31.67％）、血甘油三酯升高（18.33％）、血胆固升高（16.67％）、蛋白尿（15.00％）、低密度脂蛋白升高（11.67％）、γ－谷氨酰转肽酶升高（11.67％）、ALT升高（10.00％）和血胆红素升高（6.67％）。Ⅱ期研究的安全性特征与Ⅲ期研究大体相似。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。出血 VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。ALTER0303研究中，最常见的出血事件为咯血，发生3级及以上咯血的比例为3.06％（9/294，其中4例4级2例5级）而安慰剂组为1.40％（2／143，2例3级）。其次是大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿，未观察到脑出血发生率的增加，临床研究中排除了有症状的或症状控制时间小于2个月脑转移患者，不建议这些患者使用安罗替尼。临床医生用药时应密切关注相关症状具有出血风险，凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）。一旦出现2级的出血事件。应暂停用药，如两周內能恢复至＜2级，则下调一个剂量继续用药（参见[用法用量]）。如再出现，应考虑永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史，用药前4周内出现≥CTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折。6个月内发生过动／静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作），深静脉血栓及肺栓塞者，因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用，对合用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间的改变，INR值并注意临床出血迹象。血栓／栓塞事件临床研究显示，安罗替尼可能增加发生血栓栓塞事件的风险，本品应慎用于具有血栓／卒中病史的患者，服用抗凝血药物的患者或者有相关疾病患者，用药期间应严密监测，如发生血栓相关不良反应，建议暂停用药：如恢复用药后再次出现，建议停药。血压升高血压升高是VEGFR抑制剂类药物最见的不良反应。临床研究中服用安罗替尼明显增加了高血压的发生率 ALTER0303临床研究中。安罗替尼组和安慰剂组分别有64.63％和13.99％的患者出现了高血压，其中安罗替尼组39例（13.27％）报告3级高血压，1例（0.34％）4级高血压，多在开始服药后的2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物可以控制。开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。当发生3／4級高血压（收缩缩压≥180mmHg或舒张压110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3／4级血压升高，应下调一个剂量后继续用药（参见[用法用量]表1）。如3/4高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停用本品并接受心血管专科冶疗。 QT间期延长安罗替尼可延长QT／OTc间期，ALTER0303研究中，安罗替尼组出现心电图QT同期延长达3级或以上的为2.38％，而安慰剂组为1.40％，该临床试验入组时排了存在有临床意义的心律失常的患者（包括OTc期间＞480ms）。 QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或死的风险增加。患有先天性长OT间期综合征的患者应避免使用本品，患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc期间的药物的患者应定期（每3－6周）接受心电图（ECG）和电解质（钠、镁、钾和钙）的监测。如连续两次独立心电图检测提示QTc＞500ms的患者应暂停使用本品，直至QTc间期≤4B0ms），此时可恢复至基线水平（如基线OTc期间＞800ms），此时可恢复用药，但应下调一个剂量，并密切监测心电图。对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有下列任何一种情况的患者应永久停用本品。尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应及时接受血管专科治疗。基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ/Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50％的患者应停药。肝功能异常 ALTER0303研究中，安罗替尼可引起转氨酶升,高或总胆红素升高。重度肝功能患者禁用。轻中度肝功能不全患者应在医师指导下权衡获益风险的情况下谨慎用药，当服用安罗替尼时应监测肝转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个治疗周期、以及临临床要时监测肝功能（ALT、AST、胆红素）。当患者发生2级肝功能异常时，应增加检测频率，当患者发生3／4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周监测血转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至＜2级后可恢复用用药，下调一个剂量继续用药；如下调剂量后3／4级转氨酶或胆红素升高持续，建议停药（参见[用法用量]表1）。蛋白尿和肾脏功能异常蛋白尿是VEGFR抑制剂类药物常见的不良反应之一，安罗替尼可引起蛋白尿，ALTER0303研究中安罗替尼组有7例（2.38％）出现3级蛋白尿，安慰剂组有1例（0.7％）出现3级蛋白尿，未报告4级的蛋白尿。未报告3级及以上的肌酐升高。肾功能不全患者应在医师指导下慎用安罗替尼并密切监测。建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥＋＋者，须进行24小时尿蛋白测定，根据不良反应级别采取包括暂停用药，剂量调整和永久停药等处理措施（参见[用法用量]表1）。

【药理毒理】

药理作用安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制VEGFR1（IC50为26.9nm).VEGFR2(IC50为0.2nm).VEGFR3(IC50为0.7nm).c-kit（IC50为14.8nm).PDGFRβ(IC50为115nm)的激酶活性。体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786－Q．A375、A549．Caki－1．U87MG．MDA－MB－231HT－29．NCI－H526．HMC－1）的增殖．IC50在3．0～12．5uM之间：在HUVECSS细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c－Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化：可显著抑制VEGF－A刺激下的HUVECSE的增殖．迁移．小管形成：可抑抑制大鼠动脉环微血管祥结构的形成。毒理研究一般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0mg／kg．停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 0．8mg/kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.65倍；在3.0mg／kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏，Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02．0.08和0.32mg／kg，停药恢复6周，NOAEL＜0.02mg／kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉做动脉动脉炎及其继发性改变遗传毒性：安罗替尼Ames试验．中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、1.0、4.0mg／kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1／24），轻微～轻度前列腺萎缩（10／24），轻微一中度精囊腺萎缩缩（13／24）：雌鼠可见黄体数．着床腺数．妊娠率．受孕率，胎盘．子宫，卵巢重量或系数降低，子宫腺，妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前／后／总丢失率升高，活胎数降低，该试验NOAEL为1mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0．8倍）胚胎“胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179／200只，22／22窝）主要形表现为水肿、短尾或无尾，卷尾：胎仔脑室扩大的发生率增加：胎仔尾椎，胸骨柄，剑突，掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第．陶骨骨，颅骨．腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋肋骨形的发生率增加．该试验NOAEL＜0．3mg／kg 按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍）。妊娠兔经口给予安罗替尼0．15，0．3．0．9mg／kg．可见妊娠子宫．胎盘子宫．胎盘重量及子宫．卵巢脏器重重量／系数降低．黄体数，着床腺数，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低．骨骼骨化数／程度降低），外观．内脏及骨路变异率或酳形率升高，该试验NOAEL＜0.15mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍），围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕孕鼠百分率升高，体重及摄食量，妊娠率降低：子代大鼠出生存活率．哺育成活率．体重降低．亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.5倍），安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30～50％，致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

【贮藏】

遮光，密闭，在25℃以下保存。

【包装】

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装，7粒/板、14粒/板；1板/盒、2板/盒、4板/盒或8板/盒。

【有效期】

18个月

【执行标准】

国家食品药品监督管理总局标准YBH00802018

【批准文号】

（1）8mg：国药准字H20180002 （2）10mg：国药准字H20180003 （3）12mg：国药准字H20180004．

【生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司

通用名称：盐酸安罗替尼胶囊

商品名称：福可维
英文名称：AnlotinibHydrochlorideCapsules
汉语拼音：YansuanAnluotiniJiaonang

【成份】

本品活性成份为盐酸安罗替尼。化学名称：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐化学结构式：分子式：C23H22FN3O3·2HCl 分子量：480.3

【性状】

本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

【规格】

（1）8mg；（2）10mg；（3）12mg（按C23H22FN3O3计）。

【用法用量】

本品应在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下使用（1）推荐剂量及服用方法：盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，用药期间如出现漏服。确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。 2）剂量调整本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗，暂停用药和／或调整剂量等方式处理，根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周：②第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药药1周（关于剂量量调整方法请参考表1～表2及[注意事项]），如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。发生非出血的不良反应时，首先应参照表1的总原则进行剂量调整，当发生出血的不良反应时则参照表2进行剂量调整。表1根据不良反应级别的剂量调整总原则 表2发生出血不良反应的剂量调整原则 肝肾功能不全患者的用药目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据。临床研究显示长期服用本品的患者可出现肝损伤和蛋白尿，轻中度肝肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。 CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂和诱导剂 CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂（如环丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血浆浓度，CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂（如奥美拉唑或利福平）可能降低本品的血浆浓度，建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用（见[药物相互作用]）。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其近似的发生率.由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者暴露于安罗替尼的安全性数据，这些患者采用起始剂量为12mg，连服2周，停药1周的用药方案。这些研究汇总安全性数据中报告的最常见不良反应（≥20％）为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心、随随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTER0303，n＝437），以及一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床试验（ALTER0302，n＝117）。 ALTER0303研究入组了至少接受过2种系统性化疗后进展或无法耐受的局部晚期／转移性非小细胞肺癌患者，存在EGFR突变或ALK阳性患者还需接受过相应靶向药物治疗后进展或不能耐受，ECOG（东部肿瘤瘤协作组织）体力状况评分为0～1分；试验排除了有出血倾向、药物控制不理想的高血压、凝血功能异常以及24小时尿蛋白定量＞1.0g的患者。294例患者服用安罗替尼治疗，起始剂量为12mg，每日一次，口服，连续服药2周，停药1 周，每3周（21天）为一个周期。57.14％（168／294）的受试者接受了6个周期及以上的治疗，安罗替尼组25例患者（8.50％）发生了剂量下调（从12mg下调至10mg），3例（1.02％）发生了第二次下调（从10mg下调至8mg）。导致剂量下调的主要不良反应是手足皮肤反应、高血压、腹泻、厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力。安罗替尼细和安慰剂组所有级别不良反应发生率分别为97.28％和88.11％，3级及以上不良反应发生率分别为47.28％和18.18％，表3列出了ALTER0303研究中安罗替尼组与安慰剂组发生率≥10％的不良反应及发生率≥2％的3级以上的不良反应（根据NCH-CTCAE4.0分级）。表3ALTER0303研究中发生率≥10％的所有分级的不良反应和≥2％的3级以上不良反应汇总表 *表中所列的不良反应是指ALTER0303研究中根据研究者判断为除肯定无关之外的不良事件，仅列出了安罗替尼组发生率与安慰剂组发生率相差≥2％的所有级别的不良反应。出血 ALTER0303研究中，两组报告的主要出血事件为咯血，并报告了致死性的咯血，安罗替尼组还报告了鼻出血13例（4.42％），下消化道出血13例（4.42％，1例为3级），支气管出血5例（1.70％），这些出血发生率均高于安慰剂组，大多为1／2级，在安罗替尼组还报告了喉部出血4例（1.36％，2例为3级）、牙出血3例（1.02％，1例为3级）、肛门出血2例（0.68％）、肉眼血尿2例（0.68％），子宮出血、眼底出血各1例（0.34％），均为1－2级，这些出血事件在安慰剂组均未见报告。另安罗替尼组和安慰剂组各报告1例（0.34％和0.70％）脑出血事件，判断与研究治疗可能无关。血栓／栓塞事件 ALTER0303研究中，安罗替尼组报告了3例（1.02％）肺动脉血栓，其中1例为3级、1例4级；3例（1.02％）腔静脉血栓，其中2例为3级，安慰剂组未报告血栓／栓塞事件。间质性肺病有报道同类药物在临床使用中可引起间质性肺病在ALTER0303研究中、安罗替尼组报告4例（1.36％）急性间质性肺炎，其中2级1例、（0.34％），3级以上3例（1.02％）安慰剂组未报告间质性肺病事件。气胸在ALTER0303研究中，安罗替尼组报告5例（1.70％）气胸不良事件，而安慰剂组未见报告。 Ⅱ期ALTER0302临床研究纳入的患者与ALETR0303相似，但ALTER0302研究纳入了ECOG评分2分和基因状态不明确的患者，60例患者。接受安罗替尼12mg连用2周停药1周进行治疗。安罗替尼组和安慰剂组不良反应发生率分别为86.67％（52/60）和52.63％（30/57）。安罗替尼组发生率≥5％的不良反应有：高血压（53.33％）、手足皮肤反应（25.00％）、乏力（18.33％）、腹泻（15.60％）、口腔粘膜炎（13.33％）、口咽疼痛（11.67％、皮疹（10.00％）、咳嗽（8.33％）、声音嘶哑（8.33％）、甲状腺功能减浪（6.87％）和咯血（5.00％）。实验室检查异常（≥5％）包括：血促甲状腺激素升高（31.67％）、血甘油三酯升高（18.33％）、血胆固升高（16.67％）、蛋白尿（15.00％）、低密度脂蛋白升高（11.67％）、γ－谷氨酰转肽酶升高（11.67％）、ALT升高（10.00％）和血胆红素升高（6.67％）。Ⅱ期研究的安全性特征与Ⅲ期研究大体相似。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。出血 VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。ALTER0303研究中，最常见的出血事件为咯血，发生3级及以上咯血的比例为3.06％（9/294，其中4例4级2例5级）而安慰剂组为1.40％（2／143，2例3级）。其次是大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿，未观察到脑出血发生率的增加，临床研究中排除了有症状的或症状控制时间小于2个月脑转移患者，不建议这些患者使用安罗替尼。临床医生用药时应密切关注相关症状具有出血风险，凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）。一旦出现2级的出血事件。应暂停用药，如两周內能恢复至＜2级，则下调一个剂量继续用药（参见[用法用量]）。如再出现，应考虑永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史，用药前4周内出现≥CTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折。6个月内发生过动／静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作），深静脉血栓及肺栓塞者，因此具有以上风险的患者应在医师指导下使用，对合用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间的改变，INR值并注意临床出血迹象。血栓／栓塞事件临床研究显示，安罗替尼可能增加发生血栓栓塞事件的风险，本品应慎用于具有血栓／卒中病史的患者，服用抗凝血药物的患者或者有相关疾病患者，用药期间应严密监测，如发生血栓相关不良反应，建议暂停用药：如恢复用药后再次出现，建议停药。血压升高血压升高是VEGFR抑制剂类药物最见的不良反应。临床研究中服用安罗替尼明显增加了高血压的发生率 ALTER0303临床研究中。安罗替尼组和安慰剂组分别有64.63％和13.99％的患者出现了高血压，其中安罗替尼组39例（13.27％）报告3级高血压，1例（0.34％）4级高血压，多在开始服药后的2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物可以控制。开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。当发生3／4級高血压（收缩缩压≥180mmHg或舒张压110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3／4级血压升高，应下调一个剂量后继续用药（参见[用法用量]表1）。如3/4高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停用本品并接受心血管专科冶疗。 QT间期延长安罗替尼可延长QT／OTc间期，ALTER0303研究中，安罗替尼组出现心电图QT同期延长达3级或以上的为2.38％，而安慰剂组为1.40％，该临床试验入组时排了存在有临床意义的心律失常的患者（包括OTc期间＞480ms）。 QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或死的风险增加。患有先天性长OT间期综合征的患者应避免使用本品，患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc期间的药物的患者应定期（每3－6周）接受心电图（ECG）和电解质（钠、镁、钾和钙）的监测。如连续两次独立心电图检测提示QTc＞500ms的患者应暂停使用本品，直至QTc间期≤4B0ms），此时可恢复至基线水平（如基线OTc期间＞800ms），此时可恢复用药，但应下调一个剂量，并密切监测心电图。对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有下列任何一种情况的患者应永久停用本品。尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应及时接受血管专科治疗。基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ/Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50％的患者应停药。肝功能异常 ALTER0303研究中，安罗替尼可引起转氨酶升,高或总胆红素升高。重度肝功能患者禁用。轻中度肝功能不全患者应在医师指导下权衡获益风险的情况下谨慎用药，当服用安罗替尼时应监测肝转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个治疗周期、以及临临床要时监测肝功能（ALT、AST、胆红素）。当患者发生2级肝功能异常时，应增加检测频率，当患者发生3／4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周监测血转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至＜2级后可恢复用用药，下调一个剂量继续用药；如下调剂量后3／4级转氨酶或胆红素升高持续，建议停药（参见[用法用量]表1）。蛋白尿和肾脏功能异常蛋白尿是VEGFR抑制剂类药物常见的不良反应之一，安罗替尼可引起蛋白尿，ALTER0303研究中安罗替尼组有7例（2.38％）出现3级蛋白尿，安慰剂组有1例（0.7％）出现3级蛋白尿，未报告4级的蛋白尿。未报告3级及以上的肌酐升高。肾功能不全患者应在医师指导下慎用安罗替尼并密切监测。建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥＋＋者，须进行24小时尿蛋白测定，根据不良反应级别采取包括暂停用药，剂量调整和永久停药等处理措施（参见[用法用量]表1）。

【药理毒理】

药理作用安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制VEGFR1（IC50为26.9nm).VEGFR2(IC50为0.2nm).VEGFR3(IC50为0.7nm).c-kit（IC50为14.8nm).PDGFRβ(IC50为115nm)的激酶活性。体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786－Q．A375、A549．Caki－1．U87MG．MDA－MB－231HT－29．NCI－H526．HMC－1）的增殖．IC50在3．0～12．5uM之间：在HUVECSS细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c－Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化：可显著抑制VEGF－A刺激下的HUVECSE的增殖．迁移．小管形成：可抑抑制大鼠动脉环微血管祥结构的形成。毒理研究一般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0mg／kg．停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 0．8mg/kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.65倍；在3.0mg／kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏，Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02．0.08和0.32mg／kg，停药恢复6周，NOAEL＜0.02mg／kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉做动脉动脉炎及其继发性改变遗传毒性：安罗替尼Ames试验．中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、1.0、4.0mg／kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1／24），轻微～轻度前列腺萎缩（10／24），轻微一中度精囊腺萎缩缩（13／24）：雌鼠可见黄体数．着床腺数．妊娠率．受孕率，胎盘．子宫，卵巢重量或系数降低，子宫腺，妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前／后／总丢失率升高，活胎数降低，该试验NOAEL为1mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0．8倍）胚胎“胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179／200只，22／22窝）主要形表现为水肿、短尾或无尾，卷尾：胎仔脑室扩大的发生率增加：胎仔尾椎，胸骨柄，剑突，掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第．陶骨骨，颅骨．腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋肋骨形的发生率增加．该试验NOAEL＜0．3mg／kg 按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍）。妊娠兔经口给予安罗替尼0．15，0．3．0．9mg／kg．可见妊娠子宫．胎盘子宫．胎盘重量及子宫．卵巢脏器重重量／系数降低．黄体数，着床腺数，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低．骨骼骨化数／程度降低），外观．内脏及骨路变异率或酳形率升高，该试验NOAEL＜0.15mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍），围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕孕鼠百分率升高，体重及摄食量，妊娠率降低：子代大鼠出生存活率．哺育成活率．体重降低．亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.5倍），安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30～50％，致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

【贮藏】

遮光，密闭，在25℃以下保存。

【包装】

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装，7粒/板、14粒/板；1板/盒、2板/盒、4板/盒或8板/盒。

【有效期】

18个月

【执行标准】

国家食品药品监督管理总局标准YBH00802018

【批准文号】

（1）8mg：国药准字H20180002 （2）10mg：国药准字H20180003 （3）12mg：国药准字H20180004．

【生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司