【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】盐酸阿思尼布片

【商品名/商标】信倍立/SCEMBLIX

【规格】40mg*60片

【主要成分】本品活性成份为盐酸阿思尼布。辅料：乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

【适应症】信倍立盐酸阿思尼布片用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病（Ph+CML）慢性期（CP）成人患者。

【用法用量】本品应该在有抗肿瘤治疗经验的医师指导下使用。新诊断的Ph+CML-CP成人患者：本品的推荐剂量为80mg每日一次，口服，建议在每天大致相同的时间服用。不得与食物同服。每次服用前至少2小时内和服用后至少1小时内避免进食（见【临床药理】）。建议患者整片吞服本品。请勿掰开、压碎或咀嚼片剂。只要观察到临床获益，本品治疗应持续进行，直至出现不可接受的毒性。药物漏用：如果漏服本品超过约12小时，则无需补服，按原计划服用下一次药物。剂量调整：出现不良反应时，应按照表1-1所述降低本品剂量。在药物不良反应得到有效管理后，可恢复用药剂量。对于无法耐受40mg每日一次的患者，应永久停用本品。出现选定不良反应时，应按照表1-2所述的推荐剂量调整。表格详见纸质说明书。特殊人群：肾功能损害：轻度（绝对肾小球滤过率[aGFR]为60至＜90mL/min）、中度（aGFR为30至＜60mL/min）或重度肾功能损害患者（aGFR为15至＜30mL/min）接受阿思尼布治疗时无需调整剂量（见【临床药理】）。肝功能损害：轻度（Child-PughA级，评分5-6）、中度（Child-PughB级，评分7-9）或重度肝功能损害（Child-PughC级，评分10-15）患者接受阿思尼布治疗时无需调整剂量（见【临床药理】）。儿童患者（18岁以下）：尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。老年患者（65岁或以上）：65岁或以上患者无需调整剂量（见【临床药理】）。

【不良反应】安全性特征概述：在接受阿思尼布单药治疗的556名Ph+CML慢性期（CP）和加速期（AP）患者中评价了阿思尼布的总体安全性特征。该评价基于关键性III期研究ASC4FIRST（CABL001J12301；NCT04971226）（N=200名新诊断的Ph+CML-CP患者）、关键性III期研究ASCEMBL（CABL001A2301；NCT03106779）（N=156名既往接受过2种或以上TKI治疗的Ph+CML-CP患者）和I期研究X2101（CABL001X2101；NCT02081378）的安全性合并集，其中X2101研究包括：既往接受过治疗的Ph+CML-CP患者（N=115）；携带T315I突变的Ph+CML-CP患者（N=70）；Ph+CML-AP患者（N=15）。安全性合并集（N=556）中包括以10-200mg每日两次和80-200mg每日一次的剂量接受阿思尼布的患者。在合并数据集中，阿思尼布的中位暴露持续时间为83周（范围：0.1-439周），79.3%患者的暴露持续时间至少为48周，42.4%患者的暴露持续时间至少为96周。在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的任何分级（发生率≥20%）的药物不良反应为骨骼肌肉疼痛（32.9%）、血小板减少症（28.1%）、疲劳（25%）、上呼吸道感染（23.7%）、头痛（21.8%）、中性粒细胞减少症（21.6%）和腹泻（20%）。在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的≥3级（发生率≥5%）的药物不良反应为血小板减少症（16.5%）、中性粒细胞减少症（13.7%）、胰酶升高（9.4%）和高血压（8.6%）。接受阿思尼布治疗的患者中严重药物不良反应率为9.5%。最常见的严重药物不良反应（发生率≥1%）为胸腔积液（1.6%）、下呼吸道感染（1.4%）、血小板减少症（1.3%）、胰腺炎（1.1%）和发热（1.1%）。临床试验中的药物不良反应列表总结详见纸质说明书。

【禁忌】无。

【注意事项】骨髓抑制：接受阿思尼布治疗的患者曾发生血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血。阿思尼布治疗期间曾报告重度（NCICTCAE3级或4级）血小板减少症和中性粒细胞减少症（见【不良反应】）。骨髓抑制通常可逆，可通过暂停阿思尼布进行管理。治疗前3个月应每2周进行一次全血细胞计数检查，此后每月一次或在有临床指征时进行检查。应监测患者的骨髓抑制体征和症状。应根据血小板减少症和/或中性粒细胞减少症的严重程度，降低剂量、暂时停用或永久停用本品（见【用法用量】）。胰腺毒性：在接受阿思尼布治疗的556名患者中，有11名（2%）患者发生胰腺炎，6名（1.1%）患者发生3级胰腺炎。3名（0.5%）患者因胰腺炎永久停用阿思尼布，6名（1.1%）患者暂时停用阿思尼布。在接受阿思尼布治疗的556名患者中，有107名（19.2%）患者发生无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高，分别有41名（7.4%）和11名（2%）患者发生3级和4级无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高。11名（2%）患者因无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高永久停用阿思尼布。阿思尼布治疗期间应每月一次或在有临床指征时评估血清脂肪酶和淀粉酶水平。应监测患者的胰腺毒性体征和症状。对于有胰腺炎病史的患者，应增加监测频率。如果血清脂肪酶和淀粉酶升高伴随腹部症状，应暂时停止治疗，并考虑进行适当的诊断检查以排除胰腺炎的可能（见【用法用量】）。应根据血清脂肪酶和淀粉酶升高的严重程度，选择降低剂量、暂时停用或永久停用本品（见【用法用量】）。QT间期延长：在接受阿思尼布治疗的556名患者中，有5名（0.9%）患者发生心电图QT间期延长（见【不良反应】）。在临床研究ASCEMBL中，1名患者的QTcF间期延长至＞500ms且较基线延长＞60ms，1名患者的QTcF间期延长且较基线延长＞60ms。建议在阿思尼布治疗开始前进行心电图检查，并在治疗期间有临床指征时进行监测。应在阿思尼布给药前矫正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间有临床指征时进行监测。阿思尼布与已知存在尖端扭转型室性心动过速风险的药品合并用药时应谨慎。（见【药物相互作用】和【临床药理】）。高血压：在接受阿思尼布治疗的556名患者中，有88名（15.8%）患者发生高血压，分别有47名（8.5%）和1名（0.2%）患者报告3级和4级高血压。在发生≥3级高血压的患者中，至首次发生不良反应的中位时间为21.29周（范围：0.14-365周）。5名（0.9%）患者因高血压暂时停用。阿思尼布治疗期间有临床指征时，应监测高血压并采用标准抗高血压治疗进行管理。超敏反应：在接受阿思尼布治疗的556名患者中，有169名（30.4%）患者发生超敏反应事件，8名（1.4%）患者报告≥3级超敏反应事件。在有临床指征时，应监测患者的超敏反应体征和症状，并开始适当治疗。乙型肝炎病毒再激活：慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者在其他BCR：：ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）给药后曾发生HBV再激活。阿思尼布治疗开始前，应检测患者的HBV感染情况。对于需要阿思尼布治疗的HBV携带者，应在整个治疗期间和治疗终止后数月内密切监测活动性HBV感染体征和症状。胚胎-胎儿毒性：根据动物研究结果，妊娠女性用药时，阿思尼布可伤害胎儿。对于妊娠女性和有生育潜力的女性，应告知其在妊娠期间使用阿思尼布或在服用阿思尼布期间妊娠对胎儿的潜在风险。阿思尼布治疗开始前，应确认有生育潜力的女性的妊娠状态。有生育潜力且性生活活跃的女性在阿思尼布治疗期间和末次给药后至少3天内应采用有效的避孕方法（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【药理毒理】药理作用：阿思尼布是一种ABL/BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂。阿思尼布可通过特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋，抑制BCR-ABL1融合蛋白的ABL1激酶活性。在体外或CML动物模型中进行的研究显示，阿思尼布对野生型BCR-ABL1和几种突变型（包括T315I突变）激酶具有抑制活性。毒理研究：遗传毒性：阿思尼布的Ames试验、人外周血淋巴细胞（HPBL）体外微核试验和大鼠体内外周血网织红细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至安乐死前一天、雌性大鼠于交配前2周至着床（妊娠第6天）经口给予阿思尼布10、50、200mg/kg/天，200mg/kg/天剂量（以AUC计，约为80mg每日1次临床推荐剂量的13倍以上）下可见精子数量和活力下降。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6-17天）经口给予阿思尼布25、150、600mg/kg/天，600mg/kg/天剂量下母体动物对阿思尼布不耐受，导致该剂量组提前终止研究，25mg/kg/天（以AUC计，低于80mg每日1次临床推荐剂量）和150mg/kg/天剂量下，可见胎仔体重增加，可能与骨化增加（即发育速度加快）有关，150mg/kg/天剂量下可见胎仔泌尿道和骨骼变异，还可见畸形（腭裂、水肿和心脏异常）。妊娠兔于器官发生期（交配后第7~20天）经口给予阿思尼布15、50、300mg/kg/天，300mg/kg/天剂量下母体毒性导致该剂量组提前终止研究。50mg/kg/天剂量（以AUC计，约为80mg每日1次临床推荐剂量的4倍）下可见早期吸收胎和着床后损失增加，活胎数减少和心脏畸形。致癌性：大鼠2年致癌性试验中，连续104周经口给予阿思尼布（雄性：20、66、200mg/kg/天，雌性：10、30、66mg/kg/天），雌性大鼠在≥30mg/kg/天剂量下可见卵巢Sertoli细胞增生增加，在66mg/kg/天剂量下（以AUC计，约为80mg每日1次临床推荐剂量的6倍）可见卵巢良性Sertoli细胞肿瘤。这些非临床发现的临床相关性未知。光毒性：在小鼠中，在≥200mg/kg/天剂量下，阿思尼布表现出剂量依赖性光毒性效应。在NOAEL60mg/kg/天下，暴露量（基于血浆Cmax）为80mg每日一次剂量下患者中暴露量的6倍。

【药代动力学】吸收：阿思尼布吸收迅速，口服给药后2-3小时达到中位最大血浆浓度（Tmax），与剂量无关。阿思尼布80mg每日一次和40mg每日两次给药后，稳态Cmax的几何平均值（几何CV%）分别为1781ng/mL（23%）和793ng/mL（49%）。阿思尼布80mg每日一次和40mg每日两次给药后，AUCtau的几何平均值（几何CV%）分别为15112ngh/mL（28%）和5262ngh/mL（48%）。合并使用辅料含羟丙基-β-环糊精的口服药物可能会降低阿思尼布的生物利用度。在健康受试者中，阿思尼布40mg合并伊曲康唑口服液（多次给药，每剂共含8g羟丙基-β-环糊精）给药时，阿思尼布的AUCinf降低40.2%。食物影响：进食会降低阿思尼布的生物利用度，高脂餐对阿思尼布药代动力学的影响大于低脂餐。与空腹状态下相比，餐后状态下阿思尼布的AUC分别降低62.3%（高脂餐）和30%（低脂餐），与剂量无关（见【用法用量】）。分布：根据群体药代动力学分析，阿思尼布的稳态表观分布容积为111L。阿思尼布主要分布至血浆中，平均血液/血浆比值为0.58，与剂量无关。阿思尼布与人血浆蛋白的结合率为97.3%，与剂量无关。生物转化/代谢：阿思尼布主要通过CYP3A4介导的氧化（36%）及UGT2B7和UGT2B17介导的葡萄糖醛酸化（分别占13.3%和7.8%）代谢。阿思尼布是血浆中的主要成分（占给药剂量的92.7%）。消除：阿思尼布主要通过粪便排泄消除，肾脏途径的占比较小。健康受试者单次口服80mg剂量[14C]-阿思尼布后，粪便和尿液中分别回收到阿思尼布剂量的80%和11%。经粪便消除的原形阿思尼布占给药剂量的56.7%。阿思尼布的表观清除率在80mg总日剂量时为7L/小时，在200mg总日剂量时为4.6L/小时，在400mg总日剂量时为4.1L/小时。阿思尼布的蓄积半衰期（T1/2）在80mg总日剂量时为5.2小时，在200mg总日剂量时为6.5小时，在400mg总日剂量时为8.8小时。线性/非线性：在10-200mg每日一次或每日两次剂量范围内，阿思尼布的稳态暴露（AUC和Cmax）显示出轻微的超剂量比例增加。几何平均蓄积比约为2倍，与剂量无关。在40mg每日两次剂量下，给药后3天内达到稳态。

【贮藏】遮光，密封，干燥处保存； 储存温度控制在 20℃至 25℃，允许在 15℃～30℃之间波动，必须保留在原瓶原装容器内，防止受潮，置于儿童不能接触的地方。

【有效期】24 个月。

【批准文号】国药准字HJ20250056

【生产厂家】瑞士Novartis Pharma Stein AG

【代理商】北京诺华制药有限公司

【上市许可持有人】瑞士Novartis Pharma Schweiz AG

【生产地址】瑞士Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland