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【爱博新】哌柏西利胶囊药代动力学
在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。
吸收
哌柏西利一般在口服后6-12小时之间达峰浓度（Cmax）。口服125 mg哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为46％。在25-225mg剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后8天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为2.4（范围：1.5\\u001e4.2）。
食物影响
在大约13％的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低。在这一小部分人群中，进食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。与禁食过夜后给药相比，哌柏西利与高脂食物同服时AUCinf和Cmax分别升高了21％和38％，与低脂食物同服时分别升高了12％和27％，而在哌柏西利给药前1小时和给药后2小时进食中脂食物时分别升高了13％和24％。此外，进食还显著降低了个体间和个体自身的哌柏西利暴露量差异。根据上述结果，哌柏西利应与食物同服（见[用法用量]）。
分布
哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为85％，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（fu）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均fu无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。
生物转化
体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服[14C]标记的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。
大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成分，占给药剂量的25.8％。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝S9组份以及重组磺基转移酶（SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为CYP3A和SULT2A1。
消除
在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为63L/h，平均血浆消除半衰期为28.8小时。6例健康男性受试者单次口服[14C]哌柏西利后，在15天内回收到了总放射量的92％（中位数）；粪便（剂量的74％）为主要排泄途径，尿中回收了17％的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的2％和7％。
在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的抑制剂，也不是CYP1A2、2B6、2C8和3A4的诱导剂。
体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（OrganicAnionTransporter,OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OrganicCationTransporter,OCT）2、有机阴离子转运多肽（OrganicAnionTransportingPolypeptide,OATP）1B1、OATP1B3和胆盐输出泵（BileSaltExportPump,BSEP）活性的抑制作用较弱。
特殊人群
年龄、性别和体重
基于一项包括183例癌症患者（50例男性和133例女性患者，年龄范围：22-89岁，体重范围：38-123kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。
儿科人群
尚未在年龄18岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。
肝损伤
在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤（Child-PughA级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离AUCinf）降低17％，而中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤受试者分别增加34％和77％；轻度、中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax）分别增加7％、38％和72％。此外，基于一项包括183例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括40例轻度肝损伤患者（基于，NCI分类；总胆红素≤ULN和AST\\u003eULN，或总胆红素\\u003e1.0\\u001e1.5×ULN和任意水平AST），轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。
肾损伤
在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常（CrCl ≥90 mL/min）受试者相比，轻度（60mL/min≤CrCl\\u003c90mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl\\u003c60mL/min）和重度（CrCl\\u003c30mL/min）肾损伤受试者对哌柏西利的总暴露量（AUCinf）分别增加39％、42％和31％；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分别增加17％、12％和15％。此外，基于一项包括183例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括73例轻度肾损伤患者和29例中度肾损伤，轻度和中度肾损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。
亚裔人群
在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口服给药后的哌柏西利AUCinf和Cmax分别高出30％和35％。但在后续研究中，日本或亚裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。
中国人群
研究A5481019(n=26)在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的ER阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的PK特征。该研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与PALOMA-2和PALOMA-3研究中非中国患者的药代动力学特征一致。在A5481019研究中的中国患者的谷浓度与PALOMA-2研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。

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