【英飞凡】度伐利尤单抗注射液 药理毒理

【英飞凡度伐利尤单抗注射液药理毒理】

药理机制程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号(如IFN-γ)诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。度伐利尤单抗是一-种人免疫球蛋白G1kappa(IgG1K)单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断PD-L1后可增加体外T细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。毒理研究遗传毒性：尚未进行遗传毒性研究生殖毒性：尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗度伐利尤单抗性成熟食蟹猴3个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。文献报道，PD-1/PD-L通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高约6~20倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产(流产和死胎)和新生幼仔死亡率增加。产后第1天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道PD-1敲除小鼠出现免疫介导的疾病。致癌性：尚未进行致癌性研究。其他：动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。