艾力雅阿柏西普眼内注射溶液药理毒理

艾力雅阿柏西普眼内注射溶液药理毒理

药理作用 血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)属于血管生成因子VEGF家族成员，是内皮细胞的促有丝分裂因子、趋化因子和血管通透性因子。VEGF通过内皮细胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2两种酪氨酸激酶受体发挥作用。PlGF仅与VEGFR-1结合，VEGFR-1亦在白细胞的表面表达。VEGF-A对这些受体的过度激活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一种可与VEGF-A、PlGF结合的可溶性诱骗受体，可抑制内源性VEGF受体与VEGF-A和PlGF的结合和激活。 毒理研究 猴玻璃体内注射给予阿柏西普，在2和4mg/眼剂量下，鼻甲呼吸上皮可见腐蚀和溃疡，未见不良反应剂量(NOAEL)为0.5mg/眼，该剂量下阿柏西普的系统暴露量(AUC)约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的56倍。临床研究中未见类似不良反应。 遗传毒性 未进行阿柏西普的遗传毒性试验。 生殖毒性 在一项为期6个月的猴静脉给药毒性试验中评估了阿柏西普对雄性和雌性生育力的影响，每周给药一次，给药剂量为3-30mg/kg。所有给药剂量下均可见与雌性激素水平改变相关的停经或月经不调，雄性均可见精子形态和精子活力改变。此外，雌性还可见卵巢和子宫重量降低以及伴随的黄体发育不足和成熟卵泡减少，这些改变和子宫、阴道萎缩结果相关。在停药后20周内，以上所有改变均可恢复。最低剂量3mg/kg下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的1500倍，该试验未建立NOAEL。 在两项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官形成期每3天静脉注射给予阿柏西普≥3mg/kg或每6天皮下注射给予阿柏西普≥0.1mg/kg均可产生胚胎-胎仔发育毒性。胚胎-胎仔毒性主要包括:着床后丢失率和胎仔畸形率增加，畸形包括水肿、脐疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、肠闭锁、脊柱裂、脑膨出、心脏和大血管缺损、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全)。在这些试验中，母体NOAEL剂量为3mg/kg，阿柏西普在所有剂量下均可导致胎仔畸形，未找到胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL。在兔中产生胚胎-胎仔毒性的最低剂量(0.1mg/kg)下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的6倍。 致癌性 未进行阿柏西普的致癌性试验。