【药理毒理】
药理毒理药理作用本品为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。毒理研究一般毒性：西达本胺单次给药毒性试验研究结果显示，小鼠经口给药的最大耐受剂量（MTD）大于5g/kg，犬单次经口给药的最高非致死剂量为0.25g/kg。SD大鼠经口给予西达本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），Beagle犬经口给予西达本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6个月（4个给药周期，恢复期4周），至少在一种动物种属出现了胃肠道反应、白细胞系数量降低、眼白内障似病理改变、心电图ST段延长、血糖水平升高及肝细胞糖原储积减少等毒性反应。在中、高剂量给药（即高于人体实际的药物暴露量）的动物中，还出现红细胞系降低、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、脾及胸腺萎缩、心肌灶性坏死及炎细胞浸润、胃肠道淤血与出血、睾丸精原细胞及卵巢卵母细胞的发育与成熟过程受损、慢性前列腺炎、膀胱浆膜层慢性炎细胞浸润及间质性肾炎等毒性反应。在停药一个月后，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复。在比格犬中的无明显毒性作用剂量（NOAEL）为0.5mg/kg，相当于70kg重的人体每次服用20mg的剂量。大鼠试验未获得NOAEL。遗传毒性：西达本胺在微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验中，未显示遗传毒性作用。生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠经口给予西达本胺，可导致雄鼠精子密度降低，其它生殖关联指标未见明显异常；西达本胺对雌鼠的体重、摄食量、妊娠率、胎盘子宫重、黄体数、着床腺数、活胎数、死胎数、吸收胎数、着床前死亡率及着床后死亡率等各项生殖关联指标均未见明显异常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究结果显示，4.5、13.5mg/kg组有母体毒性，表现为孕鼠体重及摄食量降低，13.5mg/kg组可见胚胎胎仔毒性，表现为发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，且个别动物见死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形。1.5mg/kg组不会对孕鼠、胚胎及胎仔发育有影响，为NOAEL水平，该剂量约为人体剂量每次剂量（30mg）的1/2，提示本品在肿瘤患者长期用药对可能受孕人群有毒性风险。致癌性：目前尚未开展致癌性试验。
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