安健宁阿达木单抗注射液不良反应

安健宁阿达木单抗注射液不良反应

临床研究 以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据 对9,506名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎（多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎）以及中轴型脊柱关节炎（强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受本品治疗的6,089名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3,801名患者。 在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9％和5.4％。 安全性总结 最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）。 也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等报告。 在表1中，按照人体器官分类和频率（非常常见≥1/10；常见≥1/100至<1/10；少见≥1/1000至<1/100，罕见≥1/10000至<1/1000，不详：无法根据现有数据估计）列出了在临床研究和上市后的不良反应。 在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。 注射部位反应 在成人关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有12.9％出现了注射部位反应（红肿和/或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占7.2％。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。 感染 在成人关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.51/患者年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。 在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为0.04/患者年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为0.03/患者年。 在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生），这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。 恶性疾病和异常淋巴细胞增生 本品的关键性对照试验阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期12周的研究，接受本品的5291名患者的恶性肿瘤（淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外）发病率为6.8（4.4，10.5）/1000患者年（95％置信区间），3444名对照组患者的相应数据为6.3（3.4，11.8）/1000患者年（95％置信区间）（本品中位治疗时间为4.0个月，对照中位治疗时间为3.8个月）。本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为8.8（6.0，13.0）/1000患者年（95％置信区间），对照患者为3.2（1.3，7.6）/1000患者年（95％置信区间）。上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为2.7（1.4，5.4）/1000患者年（95％置信区间），而对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000患者年。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.7（0.2，2.7）/1000患者年（95％置信区间），对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000患者年。 将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合，后者的中位观察时间约为3.3年，包括6427名患者共超过26439患者年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.5/1000患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.6/1000患者年，淋巴瘤大约为1.3/1000患者年。 自2003年1月至2010年12月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者），报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者年和0.3/1000患者年（参见[注意事项]部分）。 上市后，罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告（参见[注意事项]部分）。 免疫原性 抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。 在类风湿性关节炎研究I、II和III6~12个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中，接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名（5.5％）检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为2/370（0.5％）。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为12.4％；阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时，该比例为0.6％。 在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3％（17/204）。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为5.3％（1/19）。 在银屑病患者中，接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.4％（77/920）。 在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中，阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为2.3％（11/482），与停药前1.9％（11/590）相似。 由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。 自身抗体 在类风湿关节炎研究I~V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在24周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9％和8.1％。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。 肝胆不良事件 在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III期临床研究中，用药周期为4~104周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为3.7％，对照组发生率为1.6％。在本品对照性斑块状银屑病III期临床研究中，用药周期为12~24周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为1.8％，对照组发生率为1.8％。 在所有适应症的临床研究中，ALT升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。 与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克罗恩病研究中，阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时，观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。